Лимфогранулематоз - это опухолевое заболевание лимфатической системы. Лимфогранулематоз встречается в 3 раза чаще в семьях, где уже были зарегистрированы такие больные, по сравнению с семьями, где их не было.

Причины лимфогранулематоза окончательно не выяснены. Некоторые специалисты считают, что лимфогранулематоз ассоциирован с вирусом Эпштейна-Барра.

Проявления лимфогранулематоза

Симптомы лимфогранулематоза весьма разнообразны. Начинаясь в лимфатических узлах, болезненный процесс может распространяться практически на все органы, сопровождаясь различно выраженными проявлениями интоксикации (слабость, вялость, сонливость, головные боли).

Преимущественное поражение того или иного органа или системы и определяет картину заболевания.

Первым проявлением лимфогранулематоза обычно становится увеличение лимфатических узлов; в 60-75% случаев процесс начинается в шейно-надключичных лимфатических узлах, несколько чаще справа. Как правило, увеличение лимфатических узлов не сопровождается нарушением самочувствия больного. Увеличенные лимфатические узлы подвижны, не спаяны с кожей, в редких случаях болезненны. Постепенно, иногда быстро увеличиваясь, они сливаются в крупные образования. У некоторых больных возникают боли в увеличенных лимфатических узлах после приема алкоголя.

У части больных заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения. Это увеличение может быть случайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры образования значительны, кашлем, одышкой, реже - болями за грудиной.

В единичных случаях болезнь начинается с изолированного поражения околоаортальных лимфатических узлов. Больной жалуется на боли в области поясницы, возникающие, главным образом, ночью.

Иногда заболевание начинается остро с лихорадки, ночных потов, быстрого похудения. Обычно в этих случаях незначительное увеличение лимфатических узлов появляется позднее.

Наиболее частой локализаций лимфогранулематоза является легочная ткань. Поражения легких обычно не сопровождаются внешними проявлениями. Довольно часто при лимфогранулематозе обнаруживается скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, это признак специфического поражения плевры, иногда видимого при рентгенологическом исследовании.

Поражение плевры встречается обычно у больных лимфогранулематозом с увеличенными лимфатическими узлами средостения или с очагами в легочной ткани. Опухоль в лимфатических узлах средостения может прорастать в сердце, пищевод, трахею.

Костная система - столь же частая, как и легочная ткань, локализация заболевания при всех вариантах болезни. Чаще поражаются позвонки, затем грудина, кости таза, ребра, реже - трубчатые кости. Вовлечение в процесс костей проявляется болями, рентгенологическая диагностика обычно запаздывает. В единичных случаях поражение кости (грудины) может стать первым видимым признаком лимфогранулематоза.

Поражение печени из-за больших компенсаторных возможностей этого органа обнаруживаются поздно. Характерных признаков специфического поражения печени нет.

Желудочно-кишечный тракт, как правило, страдает вторично в связи со сдавлением или прорастанием опухоли из пораженных лимфатических узлов. Однако в отдельных случаях встречается лимфогранулематозное поражение желудка и тонкой кишки. Процесс обычно затрагивает подслизистый слой, язвы не образуется.

Иногда встречаются поражения центральной нервной системы, главным образом спинного мозга, они дают серьезные неврологические расстройства.

Весьма часты при лимфогранулематозе разнообразные изменения кожи: расчесы, аллергические проявления, сухость.

Большая или меньшая потливость отмечается почти всеми больными. Проливные ночные поты, заставляющие менять белье, часто сопровождают периоды лихорадки и указывают на тяжелое заболевание.

Кожный зуд бывает приблизительно у трети больных. Его выраженность весьма различна: от умеренного зуда в областях увеличенных лимфатических узлов до распространенного дерматита с расчесами по всему телу. Такой зуд очень мучителен для больного, лишает его сна, аппетита, приводит к психическим расстройствам. Наконец, похудение сопровождает тяжелые обострения и терминальные этапы заболевания.

Диагностика

Даже при достаточно убедительной клинической картине только гистологическое исследование обнаруживающее лимфогранулему позволяет окончательно подтвердить диагноз. Морфологический диагноз может считаться достоверным лишь при наличии в гистологическом варианте клеток Березовского-Штернберга.

Гистологический анализ не только подтверждает и устанавливает заболевание, но и определяет его морфологический вариант. Морфологический диагноз лимфогранулематоза считается несомненным, если он подтвержден тремя морфологами. Иногда получение материала для гистологического исследования затруднено расположением очагов поражения в лимфатических узлах средостения или забрюшинного пространства.

Для диагностики заболевания, вызвавшего увеличение только лимфатических узлов средостения, применяют диагностическое вскрытие грудной полости.

Локализация лимфогранулематоза только в забрюшинных узлах бывает чрезвычайно редко, но и в подобных случаях требуется гистологическое подтверждение диагноза, то есть, показана диагностическое вскрытие брюшной полости.

Вовлечение в процесс лимфатических узлов средостения, корней легких, легочной ткани, плевры, костей, обнаруживается с помощью рентгенологических исследований, в том числе компьютерной томографии. Для исследования парааортальных лимфатических узлов применяют лимфографию.

Метод сканирования забрюшинных лимфатических узлов недостаточно точен (процент ложноположительных и ложноотрицательных ответов достигает 30-35%). Лучшим методом является прямая контрастная лимфография (ошибка метода 17-30%). Уточнение стадии заболевания производится дополнительными методами исследования, которые включают:

• врачебный осмотр
• рентгенографию грудной клетки
• чрезкожную биопсию костного мозга
• сканирование печени, селезенки и радионуклидное сканирование
• контрастную ангиографию

Лечение лимфогранулематоза

Современные методы лечения лимфогранулематоза основываются на концепции излечимости этого заболевания. Пока лимфогранулематоз остается локальным поражением нескольких групп лимфатических узлов (1-2 стадия), его можно излечить облучением. Результаты длительного применения полихимиотерапии до предела переносимости здоровых тканей позволяют предположить излечение и при распространенном процессе.

Радикальная лучевая терапия, то есть лучевая терапия в начале заболевания в дозах 35-45 Гр на очаг на достаточные площади (широкие поля, включающие все группы лимфатических узлов и пути оттока), с достаточно высокой энергией пучка (мегавольтная терапия), способна полностью излечить 90% больных с ограниченными формами заболевания. Исключение составляют больные с 1-2 стадией, у которых лимфатические узлы средостения больше 1/3 поперечника грудной клетки. Эти больные должны получать дополнительно химиотерапию.

Химиотерапия назначается в момент постановки диагноза. Также используют лучевую терапию. Многие гематологи считают, что необходимо сочетать химио- и лучевую терапию.

Правильное лечение первой стадии может привести к полному выздоровлению. Химиотерапия и облучение всех групп лимфатических узлов очень токсичны. Больные трудно переносят лечение из-за частых побочных реакций, включающих тошноту и рвоту, гипотиреоз , бесплодие, вторичные поражения костного мозга, в том числе острый лейкоз.

Схемы лечения лимфогранулематоза

• МОПП - мустаген, онковир (винкристин), прокарбазин, преднизолон. Применяют по крайней мере, на протяжении 6 циклов плюс 2 дополнительных цикла после достижения полной ремиссии.
• АБВД - адриамицин (доксрубицин), блеомицин, винбластин, дакарбазин. Эта схема высокоэффективна у больных с рецидивами. При комбинированной химиотерапии чаще используют схему АБВД.
• МВПП (аналогична схеме МОПП, онковин заменен винбластином в дозе 6 мг/м2).

Если терапия не эффективна или в течение года после достижения ремиссии возникает рецидив то больному проводят более мощную терапию - DexaBEAM: где Деха - дексаметазон, В - BCNU, Е - этапизид, А - араце (цитозар), М- мелфолан. Проводят 2 курса. Если получают эффект, то проводят забор костного мозга, или стволовых клеток крови, и делают такому больному аутотрансплантацию. В противном случае наблюдается плохой исход.

Прогноз

Наибольшее значение в прогнозе при лимфогранулематозе имеет стадия заболевания. У пациентов с 4 стадией заболевания отмечается 75% пятилетняя выживаемость, у пациентов с 1-2 стадией - 95%. Прогностически наличие признаков интоксикации является плохим. Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются "биологические" показатели активности. К биологическим показателям активности относятся:

• увеличение в общем анализе крови СОЭ более 30 мм/ч,
• повышение концентрации фибриногена более 5 г/л,
• альфа-2-глобулина более 10г/л,
• гаптоглобина более 1.5 мг%,
• церрулоплазмина более 0.4 единиц экстинкций.

Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышает указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса.

ЧТО ТАКОЕ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ?

Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина, болезнь Ходжкина) - это онкологическое заболевание лимфатической системы, при котором в лимфоидной ткани при микроскопическомо исследовании находят клетки Березовского-Штернберга-Рида. Название эти клетки получили в память об ученых, принимавших участие в их открытии и изучении. Лимфогранулематоз часто встречается у детей позднего подросткового возраста и также имеет пики заболеваемости в 20 и 50 лет. Впервые заболевание было описано английским врачом Т.Ходжкиным в 1832 году.

Сэр Томас Ходжкин
(1798-1866)

СИМПТОМЫ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

Как и при неходжкинских лимфомах, первым симптомом лимфогранулематоза обычно является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Вследствие того, что часто поражается лимфатическая ткань, расположенная в грудной клетке, первым симптомом заболевания может быть затруднение дыхания или кашель вследствие давления на легкие и бронхи увеличенных лимфатических узлов.

Другими симптомами, встречающимися при лимфогранулематозе, являются:

• Слабость
• Повышение температуры тела
• Потливость
• Потеря веса
• Нарушения пищеварения

ДИАГНОСТИКА ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

При подозрении на лимфогранулематоз осуществляются следующие виды исследований:

1. Врачебный осмотр
2. Общий и биохимический анализы крови
3. Биопсия пораженного лимфатического узла с морфологическим и иммунологическим исследованием.
   Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфогранулематоза, является микроскопическое исследование образца опухолевой лимфоидной ткани, полученной при биопсии. Эта ткань направляется на морфологическое исследование под микроскопом для того, чтобы определить, действительно ли лимфатический узел заполнен опухолевыми клетками и присутствуют ли в нем специфические клетки Березовского-Штернберга-Рида. Для подтверждения диагноза может быть выполнено иммуногистохимическое исследование с целью определения иммунологических характеристик опухолевых клеток.
4. Лучевая диагностика

Лучевая диагностика (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре.
Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфогранулематоза.

ФОРМЫ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

Существует 5 видов лимфогранулематоза. Правильный диагноз можно поставить только после исследования ткани лимфатического узла, получаемой при биопсии.

Варианты лимфогранулематоза:

1. Вариант нодулярного склероза (наиболее распространенный - 75%)
2. Смешанно-клеточный вариант
3. Вариант с лимфоидным истощением (наименее распространенный - менее 5%)
4. Вариант с большим количеством лимфоцитов
5. Нодулярный вариант с преобладанием лимфоцитов

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ - СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В зависимости от степени распространенности заболевания выделяют 4 стадии лимфогранулематоза:

I стадия - опухоль находится в лимфатических узлах одной области или в одном органе за пределами лимфатических узлов (IE)

II стадия - поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE)

III стадия - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может также сопровождаться поражением селезенки (IIIS). При сочетании поражения лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы с локализованным поражением внелимфатического органа или участка определяется стадия IIIE, а если в дополнение к этому поражена еще и селезенка - то стадия IIISE. Стадию III также подразделяют на III(1) и III(2). В первом случае опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости, а при стадии III(2) он также поражает лимфатические узлы, расположенные в тазу и вдоль аорты.

IV стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишку, костный мозг и др. с их диффузным поражением

Буква Е означает то, что опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с пораженными группами крупных лимфатических узлов, а S - поражение селезенки. Кроме того, иногда в название стадии лимфогранулематоза включают букву А, означающую отсутствие симптомов заболевания у пациента, в то время как буква В означает наличие таких симптомов как лихорадка, проливные поты и потеря массы тела.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

Независимо от морфологического варианта и стадии лимфогранулематоза конечная цель терапии - излечение заболевания . При I-II-й стадиях заболевания вероятность излечения очень высока, но и при далеко зашедших стадиях адекватное лечение имеет хорошие шансы на успех.

• При стадиях I и IIA лечение может проводиться методами лучевой терапии ± химиотерапия.
• В случае стадий IIB и IIIA применяют методы лучевой терапии или химиотерапии
• При распространенных стадиях заболевания (стадии IIIB-IV) проводится 6-8 циклов стандартной химиотерапии.
• При неблагоприятном течении лимфогранулематоза эффективным методом лечения является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга .

Лимфогранулематоз - опухолевое заболевание с начальным поражением кроветворных клеток, располагающихся в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке, печени и других органах. По клинической картине заболевание напоминает хронический лейкоз, но начинается лимфогранулематоз с мутации некроветворной клетки. Болезнь встречается в любом возрасте, несколько чаще у мужчин 30- 50 лет, частота его около 1 на 50 000 населения.
Заболевание известно 150 лет. Впервые оно было описано английским врачом Ходжкиным в 1832 г. Э 1890 г. киевский врач С. Я. Березовский дал подробную гистологическую характеристику лимфогранулематоза.
Этиология. Множество клинических и экспериментальных данных, накопленных за последнее десятилетие, позволяет утверждать, что лимфогранулематоз начинается с первичного поражения какой-либо ретикулярной клетки с возникновением стойкого дефекта хромосом, т. е. имеет место мутация. Мутагенами чаще выступают химические агенты (особенно летучие органические вещества), радиоактивное излучение, реже - инфекционный фактор. Некоторые лимфатические опухоли у животных вызываются вирусами; у человека вирусное происхождение лимфогранулематоза не доказано.

Патогенез

Патогенез заболевания состоит в прогрессирующем размножении потомков клетки-мутанта и метастазировании их по лимфатическим и кровеносным путям. Нередко болезнь прогрессирует медленно, в течение нескольких лет. Как правило, у больных снижается иммунитет, ибо уменьшается абсолютное количество Т-лимфоцитов в крови.
Морфологически в начале лимфогранулематоза наблюдается реактивное «воспаление» синусов лимфатического узла, затем отмечается очаговое размножение ретикулярных клеток с появлением гигантских форм (клетки Березовского - Штернберга), имеющих светлую цитоплазму и 4-6 гиперхромных ядер. Вокруг клетки Березовского - Штернберга располагаются гистиоциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы, т. е. формируется картина гранулемы (откуда и название болезни). Наличие гранулем и «смазанность» нормальной структуры лимфатического узла - патогномоничный морфологический признак лимфогранулематоза.
В зависимости от соотношения видов клеток в гранулеме и степени разрастания соединительной ткани в лимфатическом узле выделяют 4 гистологические формы лимфогранулематоза - лимфоидную, склеронодулярную (или узелковый склероз), смешанноклеточную и ретикулярную (или форму лимфоидного истощения).

Клиника

Начало болезни обычно незаметное, больной среди полного здоровья обнаруживает увеличенный, как правило, безболезненный, плотноватой консистенции лимфатический узел, чаще на шее (75-80% всех случаев).
Реже лимфогранулематоз начинается с поражения лимфатических узлов средостения (25% случаев); с такой же частотой встречается первичное увеличение подмышечных или паховых узлов; еще реже болезнь начинается с изолированного поражения селезенки, желудка, кишечника, легких, костного мозга и костей. Очень редко отмечается первичное поражение забрюшинных лимфатических узлов (абдоминальная форма лимфогранулематоза).
Увеличение лимфатических узлов в какой-то одной области тела представляет собой ранний и частый симптом лимфогранулематоза. При пальпации узлы, как правило, безболезненны, вначале плотноэластической консистенции, не спаяны между собой и кожей («картофель в мешке»). С течением времени они становятся малоподвижными из-за сращений, уплотняются, не достигая однако степени каменистой плотности и никогда не спаиваясь с кожей. Увеличение лимфатических узлов на той или иной стадии болезни отмечается в 99% случаев лимфогранулематоза. Практически у всех больных поражается селезенка, но она доступна пальпации лишь в ⅓ случаев.
Важнейший симптом болезни - повышение температуры, вначале эпизодическое. Впоследствии лихорадка приобретает волнообразный характер, не купируется антибиотиками, ацетилсалициловой кислотой и анальгином. Она сопровождается потливостью (особенно по ночам), однако ознобов не бывает. Лихорадочный синдром наблюдается у 60% больных.
В ⅓ случаев заболевание начинается с кожного зуда, который становится все более упорным и не купируется обычными средствами.
Больных нередко беспокоят скованность в суставах и мышцах, головная боль, сердцебиение. Как правило, с начала болезни наблюдаются похудание, слабость, иногда снижение аппетита. Однако эти симптомы неспецифичны. В части случаев рано возникает гепатолиенальный синдром. Из-за иммунных нарушений часто присоединяются бактериальные и вирусные инфекции - пневмония, herpes zoster и т. д.
Как правило, изменяется состав периферической крови: возникают нейтрофильный лейкоцитоз (10 000 - 20 000 в 1 мкл) с умеренным палочко-ядерным сдвигом, относительная или абсолютная лимфоцитопения (не менее 800 лимфоцитов в 1 мкл или 5-15%); СОЭ ускоряется до 30- 40 мм в час.
Уровень тромбоцитов в начале болезни, как правило, нормальный. Нередко наблюдается умеренная нормохромная анемия, эозинофилия (8-15%).
В терминальной стадии лимфогранулематоза нарастают симптомы общей интоксикации, нарушается функция дыхательной, сердечно-сосудистой и нервной систем. Средняя продолжительность жизни больных лимфогранулематозом при современном лечений составляет 60-80 месяцев от начала заболевания. Однако имеются десятки наблюдений полного выздоровления при лимфогранулематозе (I, II и даже IIIA стадии) после адекватной химио- и лучевой терапии.
Нередко в финале болезнь перерождается в саркому; такая дальнейшая малигнизация резко утяжеляет состояние больного. Быстро прогрессируют истощение, анемия, возникают тромбоцитопения и кровоточивость, возрастает СОЭ. Лимфатические узлы (сначала в какой-то одной области) уплотняются, спаиваются с кожей и между собой. Из-за блокады лимфо-оттока часто возникает компрессионный синдром (отеки ног, сдавление бронха, транссудативный плеврит, различные неврологические расстройства и т. д.). В крови нарастает нейтрофилез, падает уровень тромбоцитов.

Наиболее тяжело протекает абдоминальная форма лимфогранулематоза: отмечается высокая лихорадка, проливной пот, боли в животе, лейкопения, резкий сдвиг формулы крови влево, высокая СОЭ. Поражение печени во всех случаях является весьма неблагоприятным прогностическим признаком.
Наилучший прогноз характерен для такого течения лимфогранулематоза, при котором СОЭ нерезко повышена и уровень лимфоцитов достаточен (не менее 1500 в 1 мкл).
По скорости клинического течения различают хроническую форму (длительность жизни без лечения 5-10 лет, иногда до 20-40 лет), подострую (1-2 года спокойного течения с последующим обострением) и острую - с высокой лихорадкой, лейкопенией, кожным зудом (4-12 месяцев). Особенно неблагоприятно протекает болезнь у детей и стариков.
Среди негенерализованных форм лимфогранулематоза выделяют локальную - поражение 1-2 смежных областей и регионарную - вовлечение 2 и более лимфатических узлов несмежных зон по одну сторону от диафрагмы (II стадия). Генерализованной стадии свойственно увеличение 2 и более групп лимфатических узлов, расположенных по обе стороны от диафрагмы, а также вовлечение в процесс селезенки (III стадия). Если у больного выявляется поражение внутренних органов (печени, легких, миокарда и т. д.), говорят о IV, диссеминированной стадии лимфогранулематоза. В каждой стадии выделяют формы с признаками интоксикации (Б) или без нее (А). К лабораторным признакам интоксикации относят повышение СОЭ более 30 мм в час, лимфоцитопению, увеличение содержания альфа-2- и гамма-глобулинов, С-реактивного белка, фибриногена, сиаловых кислот, церулоплазмина. Важнейшие клинические симптомы интоксикации - лихорадка, кожный зуд и потливость. Данная Международная классификация была принята в 1965 г. в Париже.

Диагностика

Учитывая 3 характерных клинических симптома лимфогранулематоза - локальное (вначале) увеличение лимфатических узлов, лихорадку и кожный зуд, а также сумму гематологических признаков, заболевание можно распознать и в амбулаторных условиях. Для окончательной диагностики необходимо хирургическим путем иссечь узел, который увеличился первым, и приготовить гистологический препарат, а также мазки-отпечатки ткани узла, на основании чего врач-морфолог сделает заключение. Биопсия может быть выполнена и амбулаторно. В большинстве случаев прибегают к трепанобиопсии костного мозга.
Дифференцировать лимфогранулематоз приходится со всеми видами лимфоаденопатии.

Туберкулезный лимфаденит всегда сочетается с туберкулезным поражением легких или других органов. Лимфатические узлы слегка болезненны, имеют тестоватую консистенцию, гистологически в них находят клетки Пирогова - Лангханса и эпителиоидные. Узлы часть некротизируются и открываются свищевыми ходами, чего при лимфогранулематозе никогда не бывает, как правило, туберкулиновые пробы положительные.
Лимфатические узлы у больных лейкозом обычно диффузно увеличены, гистологически в них выявляется однородная картина лейкозной пролиферации, а в крови и костном мозге имеются типичные для того или иноголейкоза изменения (бласты, клетки лейколиза и т. д.).
При метастазах рака лимфатические узлы всегда имеют каменную плотность, сращены с кожей и между собой, причем сначала они увеличиваются в зоне, ближайшей к первичной опухоли (например, подмышечные узлы при раке молочной железы). У таких больных обычно отмечается анемия, кахексия.
Инфекционный мононуклеоз сопровождается увеличением прежде всего заднешейных лимфатических узлов, реже и в меньшей мере боковых шейных, подмышечных, паховых и других групп.
Печень и селезенка мягкие, слегка увеличенные. Начало заболевания, как правило, острое, с ангиной, высокой температурой. Через 1-3 недели явления интоксикации спонтанно исчезают, хотя незначительное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки может сохраниться до 6 мес При инфекционном мононуклеозе в крови выявляются лимфоцитоз, моноцитоз, клетки Филатова. С 6-7-го дня положительная серо-реакция Пауля - Буннеля, с первых дней - реакция Гоффы - Бауэра.

Лечение

При локальных стадиях болезни современная химиотерапия обеспечивает практическое выздоровление большинства больных лимфогранулематозом (I-III стадий). Поскольку ранняя диагностика лимфогранулематоза на I-II стадии возможна в амбулаторных условиях, судьба больных во многом зависит от «онкологической настороженности» средних медицинских работников.
Лечение лимфогранулематоза, как и всякой опухоли, начинают в стационаре - онкологическом или гематологическом. Подчеркнем, что без морфологического подтверждения диагноза начинать лечение цитостатическимн препаратами иди преднизолоном недопустимо.

В настоящее время комитетом ВОЗ для всех стран определены наиболее эффективные схемы терапии лимфогранулематоза. Произвольное изменение этих апробированных схем химиотерапии недопустимо.
При I-II стадии болезни применяют хирургическое удаление всех лимфатических узлов пораженной области или фракционированное облучение их гамма-лучами в суммарной дозе 3500-4500 рад, что одинаково эффективно: рецидивов болезни в этой зоне не бывает. Обязательно проводят профилактическое облучение соседних участков тела для ликвидации в них микрометастазов. Такую терапию называют радикальной. Лучевое лечение осуществляют в специализированных стационарах, используя фигурное экранирование жизненно важных органов, что позволяет повысить поглощенную дозу радиации в очаге. В настоящее время чаще применяют облучение с крупных полей в форме мантии. В отдельных случаях прибегают к общему тотальному облучению гамма-лучами в дозах 100-200 рад.
При генерализованной и диссеминированной стадиях (III-IV) показана полихимиотерапия. Наиболее эффективна 2-недельная цикловая схема, предложенная в 1967 г. Bernard: эмбихин (мустарген) - 6-10 мг внутривенно одновременно с винкристином - 1,5-2 мг, только в 1-й и 8-й дни цикла; натулан (прокарбозин).- 50-150 мг в день и преднизолон - по 40 мг в день с последующим 2-недельным перерывом. Проводят не менее 6 таких циклов в течение полугода. Эта схема примерно в 80% случаев обеспечивает полную ремиссию длительностью 5 лет даже при III-IV стадии лимфогранулематоза. Вместо эмбихина иногда используют циклофосфан (800-1000 мг внутривенно) в те же дни. Известные в прошлом цитостатики - дипин и дегранол - сейчас почти не применяются.
Весьма эффективно и комбинированное лечение: сначала 2-4 курса полихимиотерапии, затем лучевое лечение по радикальной программе. При III и IV стадиях гранулематоза после описанной терапии продолжают поддерживающее лечение винбластином в течение 2-3 лет, что дает возможность уменьшить вдвое процент рецидивов. Именно эти схемы позволили достичь практически полного излечения десятков больных лимфогранулематозом.

После достижения ремиссии больной должен оставаться под наблюдением врача, так как важно вовремя диагностировать возможность рецидивов.
Цитостатические препараты, как и лучевая терапия, вызывают побочные реакции: лейкопению, тромбоцитопению, обратимое выпадение волос на голове, диспептические и дизурические явления. При амбулаторном применении этих препаратов обязателен контроль состава крови 2 раза в неделю.
При снижении уровня лейкоцитов до 3000-2000 в 1 мкл дозы циклофосфана и натулана уменьшают в 2-4 раза, при лейкопении менее 2000 в 1 мкл или тромбоцитопении ниже 50 000 в 1 мкл цитостатики отменяют, а больного госпитализируют.
В комплексе лечебных мер применяют антибиотики, сердечно-сосудистые средства, гемотрансфузии и т. д. В начале болезни для понижения температуры с успехом используют бутадион.
Выбор метода лечения определяется стадией процесса. Для исключения поражения внутренних органов и лимфатических узлов выполняют лимфографию (введение рентгеноконтрастного вещества в лимфатические сосуды конечностей), нередко прибегают к диагностической лапаротомии с биопсией печени и за брюшинных лимфатических узлов. Селезенку удаляют как важный очаг болезни.
Беременность у больной лимфогранулематозом женщины следует прерывать только в случае обострения заболевания. В нашей стране и за рубежом описаны десятки случаев, когда женщины, получавшие лучевое, лекарственное или комбинированное лечение по поводу лимфогранулематоза, беременели и рожали здоровых детей. Однако во всех случаях вопрос о сохранении беременности решает врач.

Профилактика

Профилактика лимфогранулематоза состоит в уменьшении воздействия мутагенов на организм (химические вещества, радиация, УФ-лучи). Большое значение имеют санация инфекционных очагов, закаливание. Электролечение и некоторые другие методы физиотерапии у пожилых лиц следует по возможности ограничить.
Большое значение имеют периодические медицинские осмотры работающих, в частности флюорография помогает выявить ранние, доклинические стадии лимфогранулематоза с поражением узлов средостения.

Клиника лимфогранулематоза характеризуется динамичностью течения, многообразием симптомов и форм, обусловленных поражением различных органов и групп лимфатических узлов.

Острый лимфогранулематоз протекает с высокой температурой, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени, выраженной анемией, нередко с положительной реакцией Пауля - Буннелля. .Возможен вариант острого лимфогранулематоза, проявляющийся только высокой температурой в сочетании с астенией, похудением, анорексией, болями в животе, анемией и резко увеличенной СОЭ.

Переходные по характеру клинического течения формы ранее рассматривались как подострый лимфогранулематоз. В большинстве случаев наблюдается хроническое течение лимфогранулематоза с ограниченным поражением одной группы лимфатических узлов. Заболевание часто начинается с появления в какой-то определенной области малоболезненных лимфоузлов плотноэластичной консистенции, затем присоединяется быстрая утомляемость, лихорадка волнообразного характера с ознобами, потливостью, кожным зудом. В других случаях эти общие симптомы предшествуют выявлению патологически измененных лимфатических узлов.

В первую очередь увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, чаще справа, после чего поражаются медиастинальные (средостенные). Левые шейные лимфоузлы чаще являются "пусковой зоной" для последующего поражения медиастинальных, аксиллярных, паховых и забрюшинных лимфоузлов. Иногда с самого начала лимфогранулема-тозный процесс охватывает несколько областей. Распространенные лимфоузлы вначале более эластичны, затем они становятся плотными и сливаются друг с другом, образуя плотные опухолевые образования, которые, однако, редко спаиваются с кожей. Образование некрозов происходит только при присоединении бактериальной инфекции.

При поражении узлов средостения часто возникают явления сдавливания (кашель, боли в грудной клетке, одышка, синюшность, отек шеи и конечностей, развитие венозной сыпи на коже груди).

При мезентериальной форме лимфогранулематоза развиваются громадные опухоли в брюшинной области. Иногда лимфоузлы не определяются, но возникают метастазы, боли, чувство онемения в поясничной области, высокая температура и другие проявления интоксикации. При изменениях в подвздошных узлах могут наблюдаться признаки нарушения лимфооттока, чувство тяжести в ногах, отечность голеней и стоп. Лимфогранулематоз желудка и кишечника протекает бурно, с болями приступообразного характера, поносами, непроходимостью, с выравненной интоксикацией и обезвоживанием. Селезенка, плевра и легкие также могут быть поражены первично; однако изолированное поражение внутренних органов при лимфогранулематозе встречается нечасто. Органные поражения при лимфогранулематозе являются, как правило, признаком распространения процесса.

Однако у ряда больных при единственной ограниченной органной локализации течение и прогноз могут быть вполне благоприятными. Поэтому классифицировать эти поражения как распространенную стадию заболевания представляется не во всех случаях верным. Специфические поражения кожи, костей, эндокринной и нервной систем относятся к редким внелимфатическим локализациям. По мере развития заболевания происходит распространение процесса, появляются дополнительные очаги поражения, но отчетливое выявление их не всегда возможно.

Согласно международной клинической классификации по степени распространенности процесса выделяют четыре стадии:

• I стадия (локальные формы) - поражение одной или двух смежных групп лимфоузлов или одного внелимфатического органа;
• II стадия (регионарные формы) - поражение любых групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным вовлечением одного внелимфатического органа;
• III стадия (генерализованные (распространенные) формы) - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, которое может сопровождаться локализованным вовлечением одного из внелимфатическйх органов, селезенки;
• IVстадия (диссеминированные формы) - вовлечение в процесс костного мозга, легочной паренхимы, плевры, печени, костной ткани, желудочно-кишечного тракта в сочетании с поражением лимфоузлов и селезенки.

Каждую стадию, в свою очередь, подразделяют в зависимости от отсутствия (А) или наличия (Б) одного или нескольких симптомов интоксикации - таких, как температура тела выше 37° С, ночной пот, кожный зуд, быстрая потеря веса более чем на 10% (при этом наличие только кожного зуда считается недостаточным для отнесения случая к подгруппе Б).

Кроме общих симптомов лимфогранулематоза, учитываются и так называемые биологические признаки активности опухолевого процесса, к которым относятся увеличенная СОЭ, повышенный уровень нейтрофильных лейкоцитов, высокий уровень фибриногена в крови, низкое содержание сывороточного железа и др. (отсутствие или наличие признаков биологической активности обозначают строчными буквами "а" и "б").

Кроме клинических стадий, могут устанавливаться так называемые патологические, в которых более точно с помощью данных, полученных при лапаротомии или лапароскопии с пункционной биопсией, определяется степень распространенности процесса. Патологические стадии обозначают с помощью специальных символов, показывающих наличие или отсутствие изменений во взятых для тканевого исследования во время биопсии тканей органов.

Лимфогранулематоз (второе название лимфома Ходжкина) – относится к ряду онкологических болезней и характеризуется как заболевание лимфатической системы, в процессе которого в лимфатической ткани можно выявить клетки Березовского-Штернберга-Рида (ученые, открывшие данную болезнь).

Диагностируется заболевание у детей и у взрослых. В большей степени выявляется лимфогранулематоз у детей подросткового возраста, а также встречается у взрослых людей в возрасте 20, 50 лет.

Что это такое?

Лимфома Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма) - злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид - Березовского - Штернберга (англ.)русск., обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов.

Причины

До недавнего прошлого лимфогранулематоз рассматривался как заболевание инфекционного происхождения. Считалось, что его возбудителем может быть палочка туберкулеза. Реже эта роль предписывалась стрептококку, кишечной палочке, бледной спирохете и дифтерийной бацилле. Также выдвигались предположения о вирусной этиологии лимфогранулематоза, но это тоже не подтвердилось.

На данный момент установлено, что опухолевое новообразование (гематосаркомы и лейкозы) считается определённой патологией кроветворной системы, а злокачественные клетки Березовского – Штернберга являются причиной развития лимфогранулематоза.

Также не до конца выяснены определённые факторы жизни, которые могут способствовать возникновению заболевания. К ним можно отнести образ жизни, вредные привычки, характер питания и профессиональные вредности. Некоторые исследования приводят данные о возможном риске возникновения лимфогранулематоза у лиц, которые переболели инфекционным мононуклеозом или кожными болезнями, работающих на швейном или деревообрабатывающем производстве, в сельском хозяйстве, а также среди химиков и врачей.

Зарегистрированы случаи лимфогранулематоза среди нескольких членов в одной семье или в одном коллективе. Это даёт предположение, о существовании роли слабовирулентной инфекции вирусной этиологии и генетического предрасположения организма, однако, окончательных доказательств этому ещё нет. Таким образом, определённые и точные причины возникновения лимфогранулематоза пока не найдены.

Патологическая анатомия

Обнаружение гигантских клеток Рид - Березовского - Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина, в биоптате есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. По мнению многих авторов, только эти клетки являются опухолевыми.

Все остальные клетки и фиброз есть отражение иммунной реакции организма на опухолевый рост. Главными клетками лимфогранулематозной ткани, как правило, будут мелкие, зрелые Т-лимфоциты фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с различным количеством В-лимфоцитов. В той или иной степени присутствуют гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз.

Соответственно различают 4 основных гистологических типа:

1. Вариант с нодулярным склерозом - наиболее частая форма, 40-50 % всех случаев. Встречается обычно у молодых женщин, располагается часто в лимфатических узлах средостения и имеет хороший прогноз. Характеризуется фиброзными тяжами, которые делят лимфоидную ткань на «узлы». Имеет две главные черты: клетки Рид - Березовского - Штернберга и лакунарные клетки. Лакунарные клетки большие по размеру, имеют множество ядер или одно многолопастное ядро, цитоплазма их широкая, светлая, пенистая.
2. Лимфогистиоцитарный вариант - примерно 15 % случаев лимфомы Ходжкина. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Преобладают зрелые лимфоциты, клетки Рид - Березовского - Штернберга редки. Вариант низкой злокачественности.
3. Вариант с подавлением лимфоидной ткани - самый редкий, меньше 5 % случаев. Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки Рид - Березовского - Штернберга в виде пластов или фиброзные тяжи или их сочетание.
4. Смешанноклеточный вариант - примерно 30 % случаев лимфомы Ходжкина. Наиболее частый вариант в развивающихся странах, у детей, пожилых людей. Чаще болеют мужчины, клинически соответствует II-III стадии болезни с типичной общей симптоматикой и склонностью к генерализации процесса. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом со множеством клеток Рид - Березовского - Штернберга, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов.

Частота возникновения заболевания - примерно 1/25 000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.

Симптомы

Первыми симптомами, которые замечает человек, являются увеличенные лимфоузлы. Начало заболевания характеризуется возникновением увеличенных плотных образований под кожей. Они безболезненны на ощупь и могут изредка уменьшаться в размерах, но впоследствии снова увеличиваться. Значительное увеличение и болезненность в области лимфоузлов отмечается после употребление алкоголя.

В некоторых случаях возможно увеличение нескольких групп регионарных лимфоузлов:

• Шейные и надключичные – 60-80% случаев;
• Лимфоузлы средостения – 50%.

Наряду с локальными симптомами пациента серьезно беспокоят общие проявления (симптомы группы B):

• Обильное потоотделение в ночное время (см. причины повышенной потливости у женщин и мужчин);
• Бесконтрольная потеря веса (более 10% массы тела в течение 6 месяцев);
• Лихорадка, сохраняющаяся более одной недели.

Клиника «B» характеризуют более тяжелое течение заболевания и позволяют определить необходимость назначения интенсивной терапии.

Среди других симптомов, характерных для лимфогранулематоза, выделяют:

• Кожный зуд;
• Асцит;
• Слабость, упадок сил, ухудшение аппетита;
• Боли в костях;
• Кашель, боль в груди, затрудненное дыхание;
• Боль в животе, расстройство пищеварения.

В ряде случаев единственным симптомом лимфогранулематоза в течение длительного времени является только постоянное чувство усталости.

Проблемы с дыханием возникают при увеличении внутригрудных лимфатических узлов. По мере роста узлов они постепенно сдавливают трахею и вызывают постоянный кашель и другие нарушения дыхания. Данные симптомы усиливаются в лежачем положении. В ряде случаев пациенты отмечают болезненность за грудиной.

Стадии заболевания лимфогранулематозом

Клинические проявления гранулематоза нарастают постепенно и проходят в 4 стадии (в зависимости от распространенности процесса и выраженности симптомов).

1 стадия - опухоль находится в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе за пределами лимфатических узлов.

2 стадия - поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы (вверху, внизу) (II) или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE).

3 стадия - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаюшееся или нет поражением органа (IIIE), или поражение селезёнки (IIIS), или всё вместе.

• Стадия III(1) - опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости.
• Стадия III(2) - поражение лимфатических узлов, расположенных в полости таза и вдоль аорты.

4 стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и др. с их диффузным поражением

Для уточнения расположения используют буквы E, S и X, значение их приведено ниже. Каждая стадия подразделяется на категорию А и В соответственно приведённому ниже.

Буква А - отсутствие симптомов заболевания у пациента

Буква В - наличие одного или более из следующего:

• необъяснимая потеря массы тела более 10 % первоначальной в последние 6 месяцев,
• необъяснимая лихорадка (t > 38 °C),
• проливные поты.

Буква Е - опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с поражёнными группами крупных лимфатических узлов.

Буква S - поражение селезёнки.

Буква X - объёмное образование большого размера.

Диагностика

Для выявления злокачественной гранулемы сегодня используются самые современные методики лабораторного и инструментального обследования. Основанные:

• на развернутых анализах крови;
• высокоспецифичных мониторинг-тестов уровня опухолевых маркеров;
• ПЭТ-исследованиях;
• МРТ исследовании органов брюшины, груди и шеи;
• рентгенографии;
• УЗ исследований лимфоузлов брюшины и тазовой области.

Морфологический статус опухоли выявляется методом пунктуации лимфоузлов, либо методом полного удаления узла на выявление двухъядерных крупных клеток (Рида-Березовского-Штернберга). При помощи исследования костного мозга (после проведенной биопсии) проводится дифференцированная диагностика, исключающая другие злокачественные новообразования.

Возможно назначение цитогенетических и молекулярно-генетический тестов.

Как лечить лимфогранулематоз?

Основной способ лечения больных лимфогранулематозом – комбинированная химиолучевая терапия, которая различается по интенсивности в зависимости от объема опухолевой массы, то есть суммарного количества опухолевых клеток во всех пораженных органах.

Кроме этого, на прогноз влияют следующие факторы:

• массивное поражение средостения;
• диффузная инфильтрация и увеличение селезенки или наличие в ней более 5 очагов;
• поражение тканей за пределами лимфоузлов;
• поражение лимфатических узлов в трех и более областях;
• увеличение СОЭ больше 50 мм/ч в стадии А и больше 30 мм/ч в стадии Б.

Для лечения больных с изначально благоприятным прогнозом используют от 2 до 4 курсов химиотерапии в сочетании с облучением только пораженных лимфоузлов. В группе с промежуточным прогнозом применяется 4-6 циклов полихимиотерапии и облучение пораженных зон лимфоузлов. У больных с неблагоприятным прогнозом болезни проводят 8 курсов полихимиотерапии и облучение зон с большим массивом пораженных лимфоузлов.

Прогноз

Наибольшее значение в прогнозе при лимфогранулематозе имеет стадия заболевания. У пациентов с 4 стадией заболевания отмечается 75% пятилетняя выживаемость, у пациентов с 1-2 стадией — 95%. Прогностически наличие признаков интоксикации является плохим. Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются «биологические» показатели активности.

К биологическим показателям активности относятся:

• альфа-2-глобулина более 10г/л,
• гаптоглобина более 1.5 мг%,
• увеличение в общем анализе крови СОЭ более 30 мм/ч,
• повышение концентрации фибриногена более 5 г/л,
• церрулоплазмина более 0.4 единиц экстинкций.

Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышает указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса.

Профилактика

К сожалению, к настоящему времени эффективная профилактика данного заболевания не разработана. В большей степени уделяется внимание профилактике рецидивов, для этого требуется неукоснительное соблюдение программы назначенного лечения лимфогранулематоза и выполнение необходимого режима и ритма повседневной жизни.

Среди наиболее распространенных причин повторного проявления болезни можно назвать инсоляции, беременность. После перенесения данного заболевания возможность беременности допустима спустя два года с момента ремиссии.