Нарушение пуриновых и пиримидиновых оснований. Нарушение пуринового обмена, симптомы и лечение

Синдром Леша-Нихана встречается редко (1: 800000 новорожденных), наследование идет по сцепленному с полом рецессивному типу.

Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышенной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей (диагностический признак), несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

Нарушение метаболизма металлов

Примером нарушения минерального обмена может служить расстройство обмена меди.

Болезнь Вильсона-Коновалова . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена.

Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, постепенно развивается цирроз. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением поведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повышением тонуса мышц.

Наследственные заболевания, вызванные нарушением развития органов и тканей.

Муковисцидоз . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота заболевания 1:2500 новорожденных. Это одно из самых распространенных наследственных заболеваний. Муковисцидоз представляет собой множественные поражения желез внешней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет к застою слизи в органах (легких, поджелудочной железе и кишечнике) и развитию воспалительных процессов.

Ахондроплазия . Тип наследования аутосомно-доминантный. Популяционная частота 1:100000. Ахондроплазия-одна из наследственных болезней костной системы. Она обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани чаще всего в эпифизах трубчатых костей и основании черепа, результатом чего является резкое недоразвитие костей в длину. Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, запавшая переносица.

Миодистрофия Дюшенна (МД) - тяжелое наследственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Наследование сцепленное с полом, рецессивное.

Заболевание начинается в возрасте 3-5 лет, начало заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса в икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Появляется утиная походка. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10-11-летнего возраста. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продолжительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недостаточности из-за миокардиодистрофии.

Наряду с другими заболеваниями, нарушение пуринового обмена также является важным заболеванием, лечению которого нужно предавать особое значение. В первую очередь – это нарушение обмена полезных веществ в организме и обмена белков, что в свою очередь может выражаться в нескольких заболеваниях, таких как: почечная недостаточность, нефропатия, подагра. В большинстве случаев, нарушение пуринового обмена – это детское заболевание, но очень часто оно может быть и у взрослых людей.

Симптомы заболевания.

Симптомы заболевания очень схожи, что и при нарушении метаболизма (обмена полезных веществ в организме и их усваивание) – метаболической миопатии. Характеризуется заболевание повышенным уровнем креатининкиназы (в большинстве случаев). Другие, неспецифические симптомы болезни можно определить с помощью электромиографического исследования.
У больных, которые имеют нарушение пуринового обмена, вырабатывание аммиака очень низкое, также снижается работоспособность и аппетит. Больные чувствуют себя вяло, иногда развивается очень большая слабость в теле. Дети, которые долго страдают нарушениями такого обмена веществ, очень часто остаются психически неразвитыми и имеют склонность к заболеванию аутизмом. В редких случаях у детей (а иногда и у взрослых) проявляются припадки, судороги, а также очень притормаживает психомоторное развитие индивида.
Проведение диагностики не может дать стопроцентный результат определения правильности болезни, так как она имеет достаточно много схожих показателей с другими расстройствами в гомеостазе организма, но в общих чертах и при длительном наблюдении за анализами больного можно определить нарушение пуринового обмена веществ. Диагноз базируется, в первую очередь, на полном отсутствии показателей работы фермента в почках, печени и мышцах скелета. С помощью ряда анализов частичную недостаточность можно определить и в фибробластах и лимфоцитах. Специфического лечения, которое было бы сфокусировано на достижения результатов в лечении дисфункции этих ферментов, еще не разработано и можно полагаться только на общепринятую комплексную методику.

Обмен пуриновых оснований

Оптимальный уровень синтеза белка и произведения новых – основа правильного, систематического обмена пуриновых оснований, так как именно они являются важнейшей слагаемой правильного функционирования организма и способствуют выделению достаточного количества ферментов. Правильный обмен пуриновых оснований будет обеспечивать стабильность в метаболизме и балансе энергии, которая выделяется при обмене полезными веществами.
Следует тщательно следить за обменом веществ в организме, так как это будет влиять не только на избыточный вес (как считает много людей, которые наслышаны о причинах избыточного веса), но и непосредственно на правильное развитие всех тканей организма. Недостаток, либо замедление процесса обмена важных веществ будет способствовать замедлению развития тканей. Синтез пуриновых кислот – главный катализатор всех процессов деления в тканях человека, так как это белковые образования, которые курируются именно полезными слагаемыми, которые доставляются в ткань благодаря этим процессам. Еще одним симптомом, который можно обнаружить при диагностике нарушения обмена, является повышенное соотношение продуктов метаболизма в мочевой кислоте, в которой они накапливаются в процессе распада пуриновых нуклеотидов.
Нарушение пуринового обмена, симптомы и лечение пуринового обмена в организме, диагностика ПО – это действия, которые должны проводиться систематически, особенно у детей и юношей, у которых заболевание проявляется чаще всего.
Откуда же берутся эти пуриновые основания?
Пуриновые основания попадают в организм непосредственно с пищей, либо могут синтезироваться в самих клетках. Процесс синтеза пуриновых оснований – довольно сложный, многоэтапный процесс, который в большей мере проходит в печеночной ткани. Синтез пуриновых оснований может проводиться разнообразными способами, при которых аденин в составе нуклеотидов и обычный, свободный аденин распадаются, превращаются в другие компоненты, которые далее превращаются в ксатин и, как следствие, превращаются далее в мочевую кислоту. У приматов и человека именно этот продукт является конечным продуктом процесса синтеза пуриновых оснований и, являясь ненужным организму, выводится из него с мочой.
Нарушение пуриновых оснований и их синтеза приводит к образованию мочевой кислоты больше положенной нормы и ее накопление в виде уратов. Как следствие, мочевая кислота слабо абсорбируется и попадает в кровь, превышая допустимую, принятую норму в 360-415 мкмоль/л. Это состояние организма, а также количество допустимых веществ может изменяться в зависимости от возраста человека, его общего веса, пола, правильности функционирования почек и потребления алкоголя.
При прогрессировании этого заболевания может возникать гиперурикемия – повышенное количество уратов в плазме крови. Если это заболевание не лечить, то вскоре существует возможность заболевания подагрой. Это разновидность нарушения пуринового обмена в организме, которое сопровождается нарушением обмена жиров. Как следствие этого – избыточный вес, атеросклероз и возможное развитие ишемической болезни сердца, высокое давление.

Лечение заболевания.

Нарушение обмена (лечение которого описывается ниже) подразумевает комплексное лечение, которое базируется в первую очередь на строгих диетах, содержащих в своем составе продукты с пониженным количеством пуриновых оснований (мясо, овощи), но также можно использовать и медикаментозные способы лечения:

Сбалансированность и стабилизация пуринового обмена путем витаминизации.
Установление ацидоза метаболического и регуляция кислотной среды мочи.
Контроль и стабилизация АД пациента на протяжении суток.
Установление и поддержание нормы гиперлипидемии.
Комплексное лечение возможных осложнений пуринового обмена в организме (лечение пиелонефрита)

Лечение ПО в организме можно проводить как в стационаре, так и самостоятельно после консультации с врачом.

[06-191 ] Диагностика нарушения обмена пуринов и пиримидинов в моче

8155 руб.

Заказать

Пурины и пиримидины – органические вещества, входящие в структуру нуклеиновых кислот, коферментов и макроэргических соединений. Нарушение метаболизма азотистых оснований возникает вследствие генетически обусловленных дефектов ферментов, участвующих в обмене пуринов и пиримидинов.

Синонимы русские

Наследственные дефекты метаболизма азотистых оснований.

Синонимы английские

Purine and Pyrimidine Panel, Urine.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС).

Единицы измерения

мкмоль / ммоль креатинина (микромоль на миллимоль креатинина).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.

Общая информация об исследовании

Пурины и пиримидины – гетероциклические органические азотистые вещества, входящие в состав нуклеотидов и нуклеозидов. Они являются важными структурными элементами нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), источников энергии (например, АТФ), ферментов (НАДФ, НАД, ФАД).

К пуринам относится аденин, гуанин, ксантин, гипоксантин, к пиримидинам – урацил, тимин, цитозин, оротовая кислота. Данные вещества необходимы для хранения, транскрипции и трансляции генетической информации, роста и деления клеток, накопления энергии, передачи сигналов. В организме человека происходит эндогенный синтез пуринов и пиримидинов, взаимное превращение нуклеозидов и нуклеотидов и их катаболизм. Конечным продуктом метаболизма пуринов является мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин). Пиримидины деградируют до бета-аланина и бета-аминоизобутирата.

Дефекты ферментов, принимающих участие в разных этапах метаболизма пуринов и пиримидинов, могут приводить к развитию заболевания. Патогенез данных состояний связан с накоплением в клетках и биологических жидкостях избыточного количества азотистых оснований и их метаболитов, которые могут быть токсичными и способными повреждать генетический материал и функцию клеток. Описано около 30 нарушений различных этапов метаболизма пуринов и пиримидинов, но клинически проявляются только 17. Основные лабораторные признаки данных заболеваний – это изменение содержания пуринов и пиримидинов в биологических жидкостях. Первые симптомы могут возникать как в раннем детстве, так и в старшем возрасте, а клинические проявления могут значительно варьироваться по степени тяжести. Наиболее часто при патологии пуринового и пиримидинового обмена повреждаются нервная система (задержка развития, аутизм, эпилептические приступы), кроветворная ткань (анемия) и почки (нефропатия, мочекаменная болезнь).

Классическим примером приобретенного нарушения пуринового обмена является подагра – заболевание, сопровождающиеся повышением уровня мочевой кислоты в крови и отложением уратов в тканях. Однако необходимо учитывать, что гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови) у людей старше 40 лет связана не только с генетической предрасположенностью, но и с особенностями питания, употреблением алкоголя, нарушением экскреторной функции почек. Гиперурикемия и подагра в более молодом или детском возрасте в большинстве случаев ассоциированы с наследственными дефектами ферментов пуринового обмена.

Тяжелое нарушение метаболизма пуринов – синдром Леша – Нихана (абсолютный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы), который наследуется совместно с Х-хромосомой и проявляется тяжелыми неврологическими нарушениями, задержкой психомоторного развития, церебральным параличом, аутоагрессивным поведением и уратной нефропатией. Симптомы заболевания чаще становятся заметными в возрасте 3-12 месяцев. При данной патологии в биологических жидкостях возрастает концентрация мочевой кислоты и гипоксантина.

К врождённым нарушениям пуринового обмена относятся дегидроксиаденинурия, наследственная ксантинурия, синдром Келли – Зигмиллера и др. Дефицит аденозин-дезаминазы и пурин-нуклеозид-фосфорилазы приводит не только к неврологическим нарушениям, но и к снижению количества и , который проявляется рецидивирующими тяжелыми инфекциями.

Патология пиримидинового обмена наблюдается и диагностируется значительно реже. К нарушениям метаболизма пиримидинов относятся оротовая ацидурия, дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы, .

Некоторые из наследственных нарушений обмена азотистых оснований при своевременном выявлении поддаются коррекции, для других применяется симптоматическая терапия и разрабатываются новые методы лечения. Диагноз верифицируется на основании комплексных клинико-генеалогических данных и результатов лабораторного исследования.

Для чего используется исследование?

Для диагностики врождённых нарушений метаболизма пуринов и пиримидинов;
для мониторинга пациентов с нарушением обмена азотистых оснований;
для обследования родственников пациентов с нарушениями метаболизма пуринов и пиримидинов;
для оценки эффективности терапии;
для лабораторной диагностики первичных и вторичных гиперурикемий.

Когда назначается исследование?

При подозрении на нарушение метаболизма пуринов и пиримидинов (задержка психоневрологического развития, аутизм, нефропатия, тяжелый комбинированный иммунодефицит);
при гиперурикемии и/или гиперурикурии (повышении/понижении концентрации и/или );
при периодическом обследовании пациентов с нарушениями обмена пуринов и пиримидинов.

Что означают результаты?

Референсные значения, мкмоль / ммоль креатинина

Компонент	Возраст	Референсные значения



	старше 13 лет
	без разбивки по возрасту
	без разбивки по возрасту
Гипоксантин
	старше 4 лет




	старше 18 лет
Оротовая кислота

	старше 18 лет
Дигидрооротовая кислота	без разбивки по возрасту
Мочевая кислота



	старше 18 лет
Дезокситимидин	без разбивки по возрасту
Дезоксиуридин	без разбивки по возрасту
	без разбивки по возрасту

	старше 4 лет
Дезоксиаденозин	без разбивки по возрасту
Дезоксиинозин	без разбивки по возрасту
Дезоксигуанозин	без разбивки по возрасту
Аденозин	без разбивки по возрасту

	старше 4 лет
Гуанозин
	старше 4 лет
AICAR (5-Аминоимидазол- 4-карбоксамид Рибонуклеотид)	без разбивки по возрасту
Сукциниладенозин
	старше 4 лет
Дигидроурацил
	старше 4 лет
Дигидротимин
	старше 4 лет
N-карбамил-бета-аланин
	старше 4 лет
N-карбамил-бета аминоизомасляная кислота
	старше 4 лет

Гуанозин

Инозин

Причины повышения: дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Дезоксигуанозин

Причины повышения: дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Тимидин

Дезоксиуридин

Причины повышения: дефицит тимидин-фосфорилазы

Мочевая кислота

Причины повышения:

Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы
Синдром Леша – Нихана, обусловленный отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы
Гиперпродукция 5-фосфата
Врождённое нарушение толерантности к фруктозе
Болезнь накопления гликогена
Болезнь Гоше
Миело- и лимфопролиферативные заболевания
Полицитемия
Макроглобулинемия Валденстрема
Карциноматоз
Гемолитическая анемия
Избыточное поступление пуринов с пищей (мясо, пиво)
Гломерулонефрит
Тубуло-интерстициальный нефрит
Синдром Фанкони

Причины понижения:

Гиперактивность уридин-5-монофосфат-гидролазы
Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы
Дефицит ксантин-дегидрогеназы
Ксантинурия
Хронические заболевания почек (хронический гломерулонефрит)
Свинцовая интоксикация
Дефицит фолиевой кислоты
Печеночная недостаточность
Острая интермиттирующая порфирия
Лекарственные препараты (аллопуринол)

Оротовая кислота

Причины повышения:

Дефицит фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы
Дефицит оротат-фосфорибозил-трансферазы
Наследственная оротовая ацидурия

Гуанин

Причины повышения: дефицин пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Тимин

Причины повышения:

Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
Дефицит дигидропиримидиназы
Дефицит бета-уреидопропионазы

Дигидроурацил

Причины повышения:

Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
Дефицит дигидропиримидиназы
Дефицит бета-уреидопропионазы

Бета-аланин

Причины повышения: дефицит бета-аланин-альфа-кетоглутарат-аминотрансферазы

Урацил

Причины повышения:

Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы
Дефицит дигидропиримидиназы
Дефицит бета-уреидопропионазы

Дезоксиаденозин

Причины повышения: дефицит аденозин-дезаминазы (АДА)

Ксантин

Причины повышения:

Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы
Дефицит ксантин-дегидрогеназы
Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтазы I (ФРПС I)
Наследственная ксантинурия – дефицит ксантин-оксидоредуктазы (ксантиноксидазы)

Что может влиять на результат?

Вещества, которые могут увеличивать концентрацию мочевой кислоты: бета-адреноблокаторы, кофеин, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспаргиназа, диклофенак, изониазид, ибупрофен, индометацин, пироксикам, парацетамол, соли лития, маннитол, меркаптопурин, метотрексат, нифедипин, преднизолон, верапамил.
Вещества, уменьшающие концентрацию мочевой кислоты в моче: аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, контрастные вещества, винбластин, азатиоприн, метотрексат, спиронолактон, инсулин, нестероидные противовоспалительные, мочегонные, пиразинамид, этамбутол, тетрациклин, циклоспорин.

Кто назначает исследование?

Терапевт, педиатр, неонатолог, ревматолог, иммунолог, невролог, гематолог, нефролог, генетик.

Литература

A.H. vanGennip. Defects in metabolism of purines and pyrimidines. Ned Tijdschr Klin Chem 1999; 24: 171-175.
Hartmann S, Okun JG, Schmidt C-D, Garbade SF et al. Comprehensive Detection of Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism by HPLC with Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. Clinical Chemistry. 2006;52:1127-1137.
Jurecka A. Inborn errors of purine and pyrimidine metabolism. J Inherit Metab. Dis. 2009;32: 247-263.
Disorders of purine and pyrimidine metabolism.// Oxford Textbook of Medicine -5th ed. Oxford University Press, USA. – 2010.

Введение

Гетероциклические азотистые основания – пурины и пиримидины - являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов. Нуклеотиды принимают участие во множестве биохимических процессов. Наиболее известна роль пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в качестве мономеров-предшественников при биосинтезе РНК и ДНК. Рибонуклеотиды выполняют в организме целый ряд важных функций: являются универсальными источниками энергии (например, АТФ), регуляторными сигналами, входят в состав коферментов (ФАД, НАД, НАДФ), служат переносчиками метильных групп (S-аденозилметионин), являются макроэргическими посредниками в углеводном обмене и в синтезе липидов. Обмен пуринов и пиримидинов в организме состоит из трех основных путей – синтеза, катаболизма и взаимопревращений нуклеозидов и нуклеотидов. Генетически обусловленные дефекты ферментов, принимающих участие в этих процессах, могут приводить к развитию заболеваний.

Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов - группа генетически обусловленных нарушений метаболизма, до сих пор мало изучавшаяся в Российской Федерации, несмотря на то, что некоторые заболевания поддаются лечению. Во многом причиной тому служили трудности биохимической лабораторной диагностики этих заболеваний. С внедрением в клиническую практику метода высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) стала возможной диагностика большинства наследственных нарушений обмена.

Клиническая симптоматика наследственной патологии пуринового и пиримидинового обмена широко варьирует по степени тяжести даже среди родственников из одной семьи. Наиболее часто при данном нарушении метаболизма страдают центральная нервная система, почки и система крови (Simmonds H.A. et al., 1997). Основным биохимическим признаком этих заболеваний является изменение содержания пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований, нуклеозидов и их производных в биологических жидкостях (Hartmann S. etal., 2006) и в лизатах клеток.

Клинические проявления нарушения обмена пуринов и пиримидинов и общие представления о патогенезе этих заболеваний

Начальные симптомы этих болезней могут манифестировать в различном возрасте - от первых дней жизни до взрослого периода. Преобладание в клинической картине признаков поражения той или иной системы организма позволяет выделить среди наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов группы заболеваний в соответствии с ведущим симптомокомплексом (Таблица 1).

Таблица 1. Основные клинические проявления, тип наследования, сроки манифестации и частота наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов и пиримидинов.

Заболевание	Тип наследования	Сроки манифестации	Основные клинические проявления	Частота встречаемости/ распространенность
1. Болезни с преимущественным поражением ЦНС
	АР	Период новорож-денности - ранний детский возраст	Задержка/отставание психоречевого и/или двигательного развития; непостоянные признаки: эпилепсия и/или аутизм	5: 2 000 детей с недифференцированной патологией ЦНС (Sebesta I., Krijt J.)
	Предположительно АР			Не установлена
	АР			Не установлена
Дигидропиримидинурия (Дефицит дигидропиримидиназы)	АР			1: 10 000 в Японии (SumiS., ImaedaM.)
Дефицит β-уреидопропионазы	АР			Не установлена
2. Сочетание поражения почек и тяжелого поражения ЦНС
	Х-сцепленный	С 3-4 месяцев до 1 года	Дистоническая форма детского церебрального паралича в сочетании с аутоагрессией и уратной нефропатией	1: 235 000 – 1: 380 живорожденных (Torres R.J., Puig J.G.)
3. Заболевания с преимущественным поражением почек
Парциальный дефицит активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) – синдром Келли-Зигмиллера	Х-сцепленный		Дизметаболическая нефропатия и/или мочекаменная болезнь, обусловленные образованием кристаллов из трудно растворимых соединений – мочевой кислоты, ксанитана и 2,8-дигидроксиаденина; Непостоянные признаки: артропатия/подагра, двигательные расстройства и/или задержка/отставание психоречевого развития	Не установлена
Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфатсинтазы I (ФРПС I)	Х-сцепленный	С детского возраста и старше		Не установлена
Наследственная ксантинурия (Дефицит ксантин-дегидрогеназы (ксантиноксидазы))	АР	С 6 мес. и старше		1: 6000 – 1: 69 000 (Harkness R.A., Coade S.B.; Harkness R.A., McCreanor G.M.)
Дефицит аденин-фосфорибозил-трансферазы (АФРТ)	АР	С периода новорожденности и старше		Предположительно, 1:33 000 – 1:250 000 (Orphanet)
4. Наследственные иммунодефициты
	АР	С периода новорожденности до школьного возраста	Рецидивирующие тяжелые инфекции; непостоянные признаки: неврологические нарушения	1: 1 000 000 новорожденных (http://www.orphan-europe.com )
Дефицит пурин-нуклеозидфосфорилазы (ПНФ)	АР	1-6 лет, иногда в более старшем возрасте		Не установлена
5. Наследственная анемия
	АР	1,5 месяца – 7 лет	Анемия, устойчивая к терапии препаратами железа, витамином В 12 и фолиевой кислотой; непостоянные признаки: задержка/отставание психомоторного развития, задержка физического развития; гемолитическая анемия	Не установлена
	АР	С детского возраста и старше		Не установлена

АР – аутосомно-рецессивный тип наследования;
АД – аутосомно-доминантный тип наследования.

Знание характерных клинических признаков позволяет выделить основные клинические показания для исследования обмена пуринов и пиримидинов:

-Для болезней, протекающих с преимущественным поражением нервной системы, характерна задержка/отставание психического или психомоторного развития различной степени тяжести (от легкой до глубокой) с раннего возраста и часто сочетающаяся с мышечной гипотонией или гипертонусом, эпилептическими приступами, аутизмом.

-При заболеваниях с преимущественным поражением почек клиническая симптоматика обусловлена образованием в организме трудно растворимых соединений - мочевой кислоты, ксантина, 2,8-дигидроксиаденина, - что проявляется в виде дизметаболической нефропатии и/или мочекаменной болезни. Поражение почек часто сочетается с ранним развитием подагрического артрита и иногда – с неврологическими нарушениями в виде сенсоневральной тугоухости, атаксии, экстрапирамидных расстройств, задержки психомоторного развития; у отдельных больных возможно развитие острой почечной недостаточности.

-Сочетанное тяжелое поражение нервной системы и почек наблюдается при синдроме Леш-Нихана, обусловленном полным отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ). Для заболевания характерна задержка психомоторного развития с 3-месячного возраста и формирование к 6 – 12 месяцам жизни дистонической формы церебрального паралича в сочетании с аутоагрессивным поведением и уратной нефропатией.

-Болезни, для которых характерна патология системы крови, проявляются либо в виде гипохромной анемии, устойчивой к терапии препаратами железа, витамином В12 и фолиевой кислотой, либо в виде гемолитической анемии. Анемия может сочетаться с задержкой/отставанием психомоторного развития и/или задержкой физического развития.

-Нарушения обмена пуринов, для которых характерна патология системы иммунитета, клинически манифестируют повторными утяжеляющимися с возрастом инфекциями (синуситами, отитами, трахеобронхитами и пневмониями), возможно фатальное течение вакцино-ассоциированной инфекции. У больных с иммунодефицитными состояниями нередко наблюдаются неврологические расстройства, включающие спастичность, нистагм, задержку психомоторного развития.

Изучению патогенетических механизмов наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов придается особое значение, так как понимание этих механизмов во многом способствует разработке путей эффективного лечения и профилактики данных заболеваний.

Главными пуриновыми основаниями являются аденин и гуанин, пиримидиновыми – цитозин, тимин и урацил (Марри Р. и соавт., 1993). Указанные азотистые основания формируют основу структуры ДНК и РНК, а также ряда важнейших коферментов и циклических нуклеотидов. Поэтому поддержание баланса концентраций пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов и их производных для каждого типа клеток или отдельных органов во многом определяет успешное развитие и функционирование как всего организма, так и определенных тканей и органов.

Результаты изучения патогенетических механизмов отдельных нозологических форм наследственной патологии обмена пуринов и пиримидинов свидетельствуют о том, что нарушение активности ферментов, участвующих в обмене этих соединений, приводит к накоплению в клетках и в биологических жидкостях субстратов дефектных ферментов. Избыток этих субстратов может сам по себе оказывать токсическое воздействие на определенные типы клеток и ткани; избыточное количество субстрата также может метаболизироваться в других биохимических путях с образованием токсичных для определенных клеток продуктов; возможно отрицательное влияние аккумулирующегося продукта на транспорт азотистых оснований и нуклеозидов внутрь клетки, что может нарушать функцию и жизненный цикл отдельных клеточных популяций (Scriver CR, 2001). Внутриклеточные концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов имеют тесные механизмы регуляции, и нарушение баланса содержания дезоксинуклеозидтрифосфатов в клетке может иметь генотоксические последствия (MathewsCK, 2006).

Лабораторная диагностика наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Биохимическая диагностика включает в себя «рутинные» и высокотехнологичные методы исследования. Ряд заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов, можно заподозрить на основании изменения содержания мочевой кислоты в плазме крови и в моче, так как мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуринов.

Основными биохимическими показаниями для исследования нарушения обмена пуринов являются:

- повышенное содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в сочетании с повышенной экскрецией мочевой кислоты с мочой;

- низкое содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в сочетании со снижением ее экскреции с мочой;

- снижение значения коэффициента суточной экскреции уратов с мочой по отношению к содержанию креатинина в суточном анализе мочи (Ur/Cr).

Исследование концентрации мочевой кислоты в биологических жидкостях проводится при помощи энзиматического колориметрического метода, доступного биохимическим лабораториям большинства поликлиник и многопрофильных стационаров. Для определения содержания метаболитов пиримидинов широкодоступных «рутинных» методов биохимических исследований не существует.

Для установления диагноза большинства наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов требуется исследование специфических метаболитов в биологических жидкостях (чаще всего в моче) или в клетках крови при помощи метода высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС). Данный метод является быстрым, точным и специфичным для диагностики нарушений этого вида обмена (Hartmann S. et al., 2006). ВЭЖХ-МС относится к высокотехнологичным методам исследования, требует специального оборудования и осуществляется в специализированных лабораториях и центрах, занимающихся наследственными болезнями обмена. Спектр наследственных дефектов обмена пуринов и пиримидинов, выявляемых при помощи ВЭЖХ-МС, представлен в Таблице 2.

Таблица 2. Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов, выявляемые с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС).

Заболевание	Специфические метаболиты пуринов и пиримидинов в моче/или в эритроцитах, определяемые с помощью ВЭЖХ-МС
Дефицит аденилосукцинат-лиазы (АДСЛ)	в моче: сукциниладенозин (S-Ado); сукцинил-аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (SAICAR)
Дефицит AICAR-трансформилазы/ИМФ-циклогидролазы (ATIC)	в моче: аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (AICA-рибозид); сукциниладенозин (S-Ado); сукцинил-аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид (SAICAR)
Дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы	в моче: урацил и тимин
Дефицит дигидропиримидиназы	в моче: дигидроурацил; дигидротимин; урацил; тимин
Дефицит β-уреидопропионазы	в моче: β-уреидопропионат; β-уреидоизобутират; ± дигидроурацил; ± дигидротимин; ± урацил; ± тимин
Синдром Леш-Нихана, обусловленный отсутствием активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГФРТ)	в моче: мочевая кислота; гипоксантин
Гиперактивность фосфорибозил-пирофосфат-синтазы I (ФРПС I)	в моче: гипоксантин, ксантин
Наследственная ксантинурия - дефицит ксантин-оксидоредуктазы (ксантиноксидазы)	в моче: ксантин; гипоксантин
Дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ)	в моче: 2,8-дигидроксиаденин
Дефицит аденозин-дезаминазы (АДА)	в моче: аденозин; дезоксиаденозин
Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы	в моче: инозин; гуанозин; дезокси-инозин; дезоксигуанозин
Наследственная оротовая ацидурия I типа	в моче: оротовая кислота
Дефицит пиримидин-5-прайм-нуклеотидазы	в эритроцитах: пиримидиновых нуклеотидов – уридина и цитидина трифосфатов

- повышение концентрации;
- значительное повышение концентрации;
± - непостоянные изменения.

Для подтверждения диагноза также используют методы определения активности ферментов в эритроцитах и культурах клеток больных и молекулярно-генетические исследования, позволяющие выявить мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в обмене пуринов и пиримидинов.

Общие принципы лечения наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Верификация нозологической формы нарушения обмена пуринов или пиримидинов проводится врачом-генетиком на основании совокупности клинико-генеалогических данных и результатов проведенных исследований. После установления диагноза назначается лечение, которое, в зависимости от тяжести состояния больного и основных клинических проявлений может осуществляться на базе специализированных учреждений медико-генетического профиля, общепедиатрических и специализированных отделений многопрофильных стационаров или на базе поликлиник с участием врачей-педиатров, неонатологов, нефрологов, иммунологов, гематологов, психоневрологов.

Патогенетическое лечение наследственных нарушений пуринового и пиримидинового обмена остается мало разработанным. До сих пор лечение многих форм этих заболеваний часто носит симптоматический характер. Основные принципы лечения больных с нарушением пуринового и пиримидинового обмена представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Принципы лечения больных с наследственными нарушениями обмена пуринов и пиримидинов.

Заболевание/заболевания	Способ лечения	Цель предлагаемой терапии и ее эффект
Синдром Леш-Нихана и парциальный дефицит ГФРТ; гипреактивность ФРПФС I; семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия; наследственная ксантинурия I типа (дефицит ксантиндегидрогеназы); дефицит АФРТ	Медикаментозная терапия с помощью Аллопуринола	Снижение образования трудно растворимых соединений, предотвращение развития нефролитиаза и подагрического артрита, у некоторых больных – профилактика формирования почечной недостаточности; препарат не влияет на неврологические расстройства
Тяжелый комбинированный иммунодефицит, обусловленный недостаточностью аденозиндезаминазы	-Пересадка костного мозга; -Заместительная ферментная терапия с использованием бычьих эритроцитов, обработанных полиэтиленгликолем (PEG-ADA); -Генная терапия	не влияет на неврологические расстройства
Парциальный Т-клеточный иммунодефицит, обусловленый недостаточностью пурин-нуклеозид-фосфорилазы	-Пересадка костного мозга	Полное или частичное восстановление функций иммунной системы; Не влияет на неврологические расстройства
Наследственная оротовая ацидурия	Уридин	Исчезновение проявлений анемии, нормализация темпов физического развития, - нормализация психомоторного развития при рано начатом лечении
Дефицит пиримидин-5-прайм-нуклеотидазы		Нет
Дефицит миоаденилат-дезаминазы (аденозин-монофосфат-дезаминазы I)	Специфическое лечение отсутствует	Нет
Дефицит АДСЛ, ATIC, дигидропиримидин-дегидрогеназы, дигидропиримидиназы и β-уреидопропионазы	Специфическое лечение отсутствует. Симптоматическая терапия: антиконвульсанты – по показаниям, ноотропные препараты, корректоры поведения – по показаниям	Уменьшение эпилептических проявлений.

Внедрение программы ранней диагностики наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена пуринов и пиримидинов, при помощи метода ВЭЖХ-МС будет способствовать раннему выявлению этой патологии, что сделает возможным раннее и адекватное назначение эффективного лечения детям и осуществление профилактики данных заболеваний.

Список литературы:

1. Simmonds HA, Duley JA, Fairbanks LD, McBride MB. When to investigate for purine and pyrimidine disorders: introduction and review of clinical and laboratory indications. J Inherit Metab Dis 1997;20:214-226.

2. Hartmann S, Okun JG, Schmidt C-D, Garbade SF et al. Comprehensive Detection of Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism by HPLC with Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. Clinical Chemistry. 2006;52:1127-1137.

3. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Перев с англ. под ред. Гинодмана Л.М. и Кандрора В.И., Москва «Мир», 1993, Т.2, 414 с.

4. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B. “The Metabolic And Molecular Bases of Inherited Disaes” eight edition, 2001. Vol II, p. 2528.

5. Mathews CK. DNA precursor metabolism and genomic stability. The FASEB Journal, Vol 20, July 2006, P. 1300-1314.

6. Sumi S, Imaeda M., Kidouchi K., Ohba S., Hamajima N., Kodama K., Togari H., Wada Y.: Population and family studies of dihydripyrimidinuria; prevalence, inheritance mode, and risk of fluorouracil toxicity. Am J Med Genet 63:717, 1998.

7. Harkness R.A., Coade S.B., Walton K.R., Wright D: Xanthine oxidase deficiency and ‘Dalmatian’ hypouricemia: Incidence and effect of exercise. J Inherit Metab Dis 6:114, 1983.

8. Harkness R.A., McCreanor G.M., Simpson D, MacFadyen I.R.: Pregnancy in and incidence of xanthine oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis 9:407, 1986.

9. Merceles R., Martin J.J, DeHaene I., DeBarsy T.H., Van den Berghe G.: Myoadenilate deaminase deficiency in a patient with facial and limb girdle myopathy. J Neurol 225:157, 1981.

10. Sebesta I., Krijt J., Kmoch S., Hartmannová H., Wojda M., Zeman J.Adenylosuccinase deficiency: clinical and biochemical findings in 5 Czech patients. J Inherit Metab Dis. 1997 Jul;20(3):343-4.

11. Torres R.J., Puig J.G. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 48.

http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-APRT.pdf Simmonds HA. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency. Orphanet Encyclopedia, July 2003.

http://www.orphan-europe.com/

Список сокращений:

AICAR - аминоимидазолкарбоксамидо-рибозид

ATIC - аминоимидазол-карбоксамидорибозид-трансформилаза/инозинмонофосфат-циклогидролаза

Ur/Cr – коэффициент соотношения содержания уратов к концентрации креатинина в суточном анализе мочи

АД – аутосомно-доминантный тип наследования

АДА - аденозиндезаминаза

АДСЛ - аденилосукцинатлиаза

АР – аутосомно-рецессивный тип наследования

АФРТ - аденинфосфорибозилтрансфераза

ВЭЖХ-МС – высокоэффективная жидкостная хроматография-хроматомасс-спектрометрия

Нарушение метаболизма металлов

Примером нарушения минерального обмена может служить расстройство обмена меди.

Наследственные заболевания,

Вызванные нарушением развития органов и тканей.

Нарушения свертывающей системы крови.

Гемофилия А - тяжелое наследственное заболевание, обусловленное дефектом VIII фактором свертывания крови. Встречается с частотой 1: 6500 мальчиков. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный

Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни, а в тяжелых случаях - при рождении (кровотечения из пупочного канатика, под- и внутрикожные кровоизлияния). Для заболевания характерен гематомный тип кровоточивости. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Поступление крови в полость суставов приводит к развитию стойкой тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в суставах).

Гемофилия В - тяжелое наследственное заболевание, обусловленное снижением активности IX фактора свертывания крови. Популяционная частота не установлена. Тип наследования -. сцепленный с полом, рецессивный. Ген картирован Xq27. Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при гемофилии А.

Гемоглобинопатии

Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия. У гомозигот эритроциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготы в обычных условиях клинически здоровы.

Хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни - это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аномалии могут возникать и в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы.

В основе хромосомных болезней лежат синдромы, связанные с нарушением плоидности, изменениями числа хромосом или нарушением их структуры.

Хромосомные болезни встречаются довольно часто. Частота хромосомных болезней у живорожденных детей составляет примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомий и моносомии по первым парам крупных хромосом) являются несовместимыми с жизнью. Такие эмбрионы или плоды элиминируются из организма матери на ранних или более поздних сроках беременности.

Хромосомные болезни, связанные с аномалиями аутосом

Трисомии

Наиболее часто у человека встречаютсятрисомии по 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.

Синдром Патау (синдром трисомий 13) встречается с частотой 1: 6000.

Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела значительно ниже нормы(2500 г). У них наблюдается умеренная микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое основание носа, широко расположенные и деформированные ушные раковины. Одним из наиболее типичных признаков этого синдрома является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата (полидактилия) и короткая шея. У новорожденных встречаются пороки развития сердца, поджелудочной железы, почки увеличены. Дети с синдромом Патау живут недолго. Все выжившие дети с синдромом Патау-глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встречается с частотой примерно 1:1000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.

Синдром Эдвардса у девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового черепа и лица. Изменяется форма черепа, нижняя челюсть и рот маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы, расположены низко; наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудная клетка широкая и короткая. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Отмечаются пороки сердца, головного мозга. Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10. Оставшиеся в живых – глубокие олигофрены.

Синдром Дауна (синдром трисомии 21) - самая частая форма хромосомной патологии у человека: 1:900. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст отца свыше 48 лет, а матери 41-46 лет, то вероятность рождения больного ребенка с синдромом Дауна возрастает до 4,1%.

Дети с синдромом Дауна рождаются с несколько сниженным весом (3167 г). Для больных характерна округлой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикаит, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, светлые пятна на радужке, толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея. Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы и органов. Для детей с синдромом Дауна характерна умственная отсталость

Частичные моносомии

Синдром «кошачьего крика» обусловлен:делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста. Популяционная частота синдрома примерно 1:45000.

Наиболее характерными для синдрома 5р- являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, лунообразной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие и гипотония мышц. Иногда наблюдаются аномалий глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный признак синдрома - «кошачий крик» - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Синдром Орбели обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы. Популяционная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается аномалиями развития всех систем органов. Характерна микроцефалия, лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта), опорно-двигательного аппарата, прямой кишки. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги.