Липидозы наследственные нарушения липидного обмена. Ферментопатии

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Наследственные нарушения обмена липидов или липоидозы (липидозы) характеризуются генетически детерминированным нарушением обмена липидов, при котором происходит их внутриклеточное накопление, ведущее к жировой дистрофии тканей и органов. Сюда относятся: болезнь Гоше,болезнь Нимана-Пика,амавротическая идиотия, болезнь Ганда-Шюллера-Христиана При внутриклеточных липидозах поражаются различные отделы и системы головного мозга и периферические нервы. Поэтому их трудно отнести к заболеваниям какой-либо одной системы. Наряду с выраженной органической неврологической симптоматикой у больных отмечаются значительные психические нарушения. Поэтому они составляют группу пограничных состояний между неврологической и психиатрической клиниками. Внутриклеточные липидозы обусловлены дефектами лизосомных ферментов, участвующих в расщеплении высокомолекулярных клеточных соединений, из-за чего определенные вещества накапливаются внутри лизосом, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Несмотря на редкость этих заболеваний и небольшую продолжительность жизни больных, внутриклеточные липидозы с биохимической стороны изучены более подробно, чем другие наследственные заболевания нервной системы, благодаря изучению культуры тканей и материала биопсий. В состав мозговой ткани входят сфинголипиды -- производные ненасыщенного аминоспирта сфингозина, жирных кислот и углеводов. Самым простым липидом является церамид -- соединение сфингозина с жирной кислотой. При последующем соединении церамида с глюкозой, галактозой и другими веществами образуются более сложные липиды -- сфингомиелин, галактоцереброзид, глюкоцереброзид, ганглиозид и др. Превращение одного липида в другой и последующие продукты происходит при помощи соответствующих ферментов. Дефект того или иного фермента приводит к накоплению внутри клеток соответствующего липида, что и называется липидозом, или сфинголипидозом.

1. Болезнь Гоше

Относится к сфинголипидозам - болезням накопления липидов; обусловлена дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента бета-глюкоцереброзидазы (бета-гликозидазы). Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации липидов - глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки, печени. Выделяют три типа болезни Гоше. Тип 1 (доброкачественный).неврологические нарушения при этом отсутствуют, висцеральные изменения связаны преимущественно с кроветворными органами, увеличением селезенки, явлениями гиперспленизма, деструкцией костной ткани. При двух других типах какого-либо этнического преобладания не отмечено. Тип 2 представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются уже у новорожденных и ведут к смерти в первые 2 года жизни. Тип 3 отличается вариабельностью висцеральных и неврологических нарушений; по течению он менее злокачествен, чем тип 2. Разнообразие форм болезни Гоше обусловлено гетерогенностью мутаций гена бета-гликозидазы.

Этиология . Болезнь Гоше наследуется рецессивно; дети больного родителя, как правило, не заболевают. Однако есть случаи болезни племянников, тетей и дядей. Мутация гена, ведущая к болезни Гоше, очевидно, способствовала эволюционному отбору лиц с этим дефектом, что обусловило распространенность этой мутации в одной из этнических групп.

Патогенез . Накопление липидов - глюкоцереброзидов в макрофагах; за счет их размножения увеличиваются селезенка, печень, нарушается структура трубчатых костей.

Клиническая картина . Вначале бессимптомное увеличение селезенки, затем печени, боль в костях. В крови постепенно нарастает цитопения. В костном мозге, печени и селезенке обилие клеток Гоше.

Диагноз устанавливают по обнаружению специфических клеток Гоше (лимфоцитоподобное ядро, эксцентрично расположенное, и очень широкая светлая цитоплазма с чуть приметной циркулярной исчерченностью) в пунктате селезенки (пункцию ее можно делать только в стационаре) или в костном мозге.

Лечение злокачественной формы симптоматическое; при доброкачественной форме в случае выраженной тромбоцитопении, подкожных кровоизлияний или значительного увеличения селезенки - резекция селезенки, спленэктомия, трансплантация костного мозга.

Прогноз злокачественной формы плохой - дети умирают в течение 1-2 лет, при доброкачественной форме большинство больных доживают до старости.

Профилактика : в семье, где уже болен один ребенок, возможна диагностика дефицита глюкоцереброзидазы в клетках амниотической жидкости, при этом рекомендуется прерывать беременность.

2. ??????? ?????? - ???? (???)

Группа генетических нарушений, характеризующихся накоплением во внутренних органах сфингомиелина и вторично - холестерина. В 1961 г. Crocker на основе клинических и биохимических проявлений выделил 4 типа БНП:

тип А - классическая БНП (проявляется в раннем возрасте; типичны поражения внутренних органов и ЦНС);

тип В - характерны выраженные изменения во внутренних органах у детей грудного возраста; ЦНС в процесс не вовлекается;

тип С - медленно прогрессирующее поражение нервной системы;

тип D - очень сходен с типом С, но распространен лишь в Новой Шотландии (Канада).

При БНП типов А и В отмечается преимущественное накопление сфингомиелина (что обусловлено дефицитом сфингомиелиназы), при БНП типов С и D - холестерина.

БНП типа С - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением внутриклеточной эстерификации холестерина. При этом страдает его транспорт в клетках, что приводит к накоплению свободного холестерина в различных тканях организма. Генетический дефект, лежащий в основе заболевания, на сегодняшний день не известен. Скорее всего, он локализуется в хромосоме 18q11.

БНП типа С - наиболее распространенный тип заболевания; это вторая по частоте причина генетически обусловленных болезней печени у детей раннего возраста в Великобритании. Этот тип отличается широким спектром клинических проявлений. Заболевание может манифестировать в различные возрастные периоды. Характерной является затяжная желтуха новорожденных, после разрешения которой болезнь переходит в латентную стадию. Первыми клиническими проявлениями обычно бывают неврологические нарушения - дистония, атаксия, нарушения вертикального движения глазных яблок, появляющиеся чаще всего в 3-летнем возрасте. Снижение познавательных способностей выявляется к 6 годам и в дальнейшем прогрессирует. Позже, примерно к 8-летнему возрасту, присоединяются нарушения глотания, приводящие к рецидивирующим аспирационным пневмониям. Постепенно развивается полная обездвиженность больных. Болезнь впервые может проявиться в школьном возрасте снижением способности к обучению или двигательными нарушениями. В целом, чем позже манифестирует заболевание, тем медленнее оно развивается.

Основной морфологический субстрат БНП типа С - пенистые гистиоциты, обнаруживаемые в костном мозге, печени, селезенке, реже - в коже, скелетной мускулатуре. Ганглиозные клетки головного мозга превращаются в сильно увеличенные клеточные элементы баллонного характера. Свободный холестерин в клетках выявляется при электронной микроскопии в виде мембраноподобных осмиофильных гранул.

Окончательно подтвердить диагноз БНП типа С можно посредством определения уровня эстерификации холестерина при культурировании фибробластов кожи с липопротеидами низкой плотности. Четкой взаимосвязи между степенью нарушения эстерификации и выраженностью клинических проявлений заболевания не существует. Подобные тесты с использованием культуры ворсин хориона или амниотических клеток позволяют проводить пренатальную диагностику. Существуют данные, свидетельствующие о снижении накопления свободного холестерина на фоне гипохолестериновой диеты, однако они недостаточно убедительны. Поэтому такой подход у больных с БНП типа С в настоящее время не может быть рекомендован.

болезнь гоше ниман идиотия

3. Амвротическая идиотия

Наследственные заболевания из группы липоидозов характеризуются нарастающим слабоумием, прогрессирующим снижением зрения, судорогами. В эту группу объединены несколько форм заболеваний, сходных по клиническому проявлению, но различающихся по времени начала болезни, темпу нарастания симптомов и основному биохимическому дефекту.

Одни формы заболевания проявляются в детском возрасте (врожденная форма Нормана -- Вуда, ранняя детская форма Тея - Сакса, поздняя детская форма Янского -- Бильшовского); другие его формы возникают позже (юношеская форма Шпильмейера -- Фогта и поздняя форма Куфса).

Основным механизмом развития неврологических нарушений является генетически детерминированное расстройство обмена липидов в мозговой ткани. Наиболее подробно изучена амавро-тическая идиотия Тея-Сакса. Патология наследуется аутосомно-рецессивно, особенно часто проявляется в кровнородственных браках.

При патоморфологическом исследовании мозга выявляют специфические изменения в нервных клетках. Нейроны заполнены мелкозернистым жироподобным веществом. Отмечается их гибель с разрастанием соединительной ткани. В нервных волокнах наблюдается распад белого вещества. Аналогичные изменения обнаруживаются в сетчатке глаза, особенно в области желтого пятна. Жироподобное вещество накапливается также во внутренних органах и эритроцитах.

Первые признаки болезни появляются в возрасте четырех-шести месяцев. До этого периода ребенок развивается нормально: он хорошо знает близких, реагирует на игрушки, смеется, проявляет двигательную активность. Постепенно утрачивает интерес к окружающему. Дети становятся вялыми, малоэмоциональными, перестают играть, улыбаться, узнавать близких. Рано отмечается снижение зрения. Отсутствует фиксация взгляда и прослеживание за игрушкой. Появляются судорожные припадки, преимущественно тонические или малые пропульсивные. Судороги могут возникать при сильных звуковых раздражителях (гиперакузивные судороги). Прогрессируют центральные парезы, в результате больной оказывается полностью обездвижен. Развиваются симптомы псевдобульбарного паралича. Течение заболевания быстро прогрессирует и через один-два года приводит больных к гибели.

Диагноз болезни Тея-Сакса подтверждается биохимическим исследованием крови, картиной глазного дна. На сетчатке выявляется характерное пятно вишнево-красного цвета («вишневая косточка») и атрофия диска зрительного нерва.

Учитывая ограниченные возможности терапии при этом заболевании, основное внимание уделяется его профилактике. Разработаны методы выявления гетерозиготных носителей патологического гена и способы диагностики амавротической идиотии Тея-Сакса у плода.

Литература

1. Давыдовский И. В., Общая патология человека, 2 изд., М., 2004.

2. Русский медицинский журнал, №4, 2007.

3. Патологическая анатомия: учебник/ А.И. Струков, В.В. Серов. 5-е изд., стер. М.: Литтерра, 2011. 848 с.: ил.

4. М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, М. Г. Рыбакова. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии. М.: Медицина. 2002.

5. Пальцев М.А., Атлас по патологической анатомии. М.: Медицина. 2005 г.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Этиология и патологоанатомическая картина болезни Пика. Симптоматика и отличия от болезни Альцгеймера. Стадии развития заболевания. Диагностические процедуры для оценки состояния головного мозга. Симптоматическое медикаментозное лечение болезни Пика.

презентация , добавлен 30.03.2016


Определение болезни Гоше и ее основная характеристика. Изучение причин возникновения данного заболевания. Клиническая картина и симптомы. Дифференциальная диагностика. Исследование методов лечения злокачественной и доброкачественной форм болезни Гоше.

реферат , добавлен 15.09.2014


Накопление липидов в лизосомах. Мутация гена, контролирующего синтез фермента 7-d-глюкоцереброзидазы. Нарушение функции макрофагов. Основные типы болезни Гоше. Клиническая картина ненейронопатического типа и нейронопатической инфантильной формы.

презентация , добавлен 08.03.2016


Понятие гидроцефалии (водянки головного мозга). Характеристика ее врождённой и приобретённой форм, основные причины их развития. Патогенез и клиническая картина заболевания. Признаки органического поражения головного мозга, течение и прогноз болезни.

реферат , добавлен 29.03.2010


Хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы с деструкцией и атрофией коры головного мозга. Причины болезни Пика, патогенез, нейроморфологические изменения. Клинические симптомы и синонимы болезни. Диагностика, лечение, прогноз.

презентация , добавлен 27.04.2017


Паталогоанатомическое исследование органов. Основные изменения метаболизма при болезни Нимана-Пика. Побочные признаки гиперспленизма. Первые клинические симптомы болезни, нарушение катаболизма сфингомиелина и накопление его в клетках пораженных органов.

презентация , добавлен 05.08.2017


Определение понятия и сущности жировых дистрофий. Рассмотрение функции липидов в организме. Изучение липидоза, ожирения и истощения. Клиническая картина жировой дистрофии сердца, печени и почек. Ознакомление с проявлениями болезней Гоше и Намана-Пика.

презентация , добавлен 18.05.2014


Этиология и патогенез хронической ишемии головного мозга. Диффузное двустороннее поражение белого вещества. Клиническая картина хронической ишемии мозга. Объективные признаки органического поражения мозга, профилактика как основная задача медработников.

дипломная работа , добавлен 26.01.2012


Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена: болезнь Гоше, болезнь Тей-Сакса, болезнь Ниманна-Пика. Симптоматика, течение болезни, методы диагностики, лечения и профилактики. Генетические аспекты заболеваний. Прогнозы для болеющих.

реферат , добавлен 06.01.2015


Абсцесс головного мозга - очаговое скопление гноя в веществе головного мозга, его классификация, этиопатогенез. Механизм контактного и гематогенного распространения. Клиническая картина и симптомы болезни, методика диагностики, лечение и прогноз.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

РЕФЕРАТ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ЛИПИДОВ. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

студентки стоматологического факультета

группы №171

Козловской Екатерины Анатольевны

преподаватель:

Мезин И. И.

1. Причина заболевания

2. Клиническая картина

3. Диагностика

4. Лечение

Список литературы

1. Причина заболевания

Гиперлипидемия (гиперлипопротеинемия) -- аномально повышенный уровень липидов и(или) липопротеинов в крови человека.

Различают 5 типов гиперлипидермий. Классификация липидных нарушений, основанная на изменении профиля липопротеинов плазмы при их электрофоретическом разделении илиультрацентрифугировании, была разработана Дональдом Фредриксоном в 1965. Классификация Фредриксона принята Всемирной организацией здравоохранения в качестве международной стандартной номенклатуры гиперлипидемий.

В основном заболевание развивается из-за наследственных болезней либо мутаций в 8-й хромосоме в позиции p22, где секвенирован ген гипопротеинлипазы. Либо же в 19-й хромосоме в позиции p13.2 - p13.1, где расположен ген рецептора липопротеина низкой плотности.

I тип обусловлен недостаточностью фермента липопротеинлипазы, обычно наследуемой по аутосомно-рецессивному типу.

Iia тип наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Гиперлипопротеинемия 3-го типа связана с гомозиготностью по аллелю Е2 гена ApoE. Заболевание наследуется, предположительно, аутосомно-рецессивно.

Тип наследования гиперлипопротеинемии 4-ого типа не изучен.

Заболевание обусловлено незначительным понижением активности липопротеинлипазы, наследуется полигенно.

2. Клиническая картина

Гиперлипопротеинемия 1 типа характеризуется высоким содержанием в плазме хиломикронов и триглицеридов. Уровень холестерина может быть нормальным или слегка повышенным. Клинические проявления возникают в возрасте до 10 лет; характерны отложения липидов в коже в виде эруптивных ксантом, а также в печени и селезенке, что проявляется гепатоспленомегалией. Часто наблюдаются боли в животе, панкреатит. Развитие атеросклероза не характерно.

Клинические проявления гиперлипопротеинемии 2-го типа у гомозигот возникают в детском возрасте, у гетерозигот - в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы. Нередко отмечаются признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте. Иногда сочетается с липидной дугой роговицы и ксантоматозом. Характеризуется высоким риском быстрого и раннего (даже на 2-3-м десятилетии жизни) развития атеросклероза или внезапной смерти.

Чаще симптомы гиперлипопротеинемии 3-го типа развиваются с возрастом, после 20 лет. Наблюдается повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови, кожные ксантомы: линейный ладонный ксантоматоз, на пальцах, над локтевыми и коленными суставами, реже на веках (ксантомы представляют собой небольшие выпуклые образования желтоватого цвета, на ладонях - в виде полосок желтой окраски). Также характерно развитие распространенного атеросклероза (сонных, коронарных артерий, сосудов конечностей, брюшной аорты).

Гиперлипопротеинемия 4-го типа обнаруживается лишь в среднем возрасте. Усиливается после приема углеводов и алкоголя. В семье нередки указания на сахарный диабет. Клинические признаки появляются в любом возрасте, но чаще в юношеском и зрелом. Характерна увеличенная печень плотноэластической консистенции с тупым краем (результат жировой инфильтрации печени). Очень часто наблюдаются сниженная толерантность к углеводам.У многих больных развивается атеросклероз коронарных сосудов, проявляющийся ишемической болезнью сердца. У ряда больных возникает ожирение.

Клинически гиперлипопротеинемия 5-го типа проявляется у лиц старше 20 лет, отмечаются ожирение, эруптивные ксантомы, нередко возникают боли в животе. Толерантность к углеводам и жирам снижена. Иногда выявляется скрытый или умеренно выраженный сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца наблюдается реже, чем при гиперлипопротеинемиях Iia, III и IV типа.

3. Диагностика

Для распознавания всех типов гиперлипопротеинемии, в основном используются основные и экспресс-диагностики. И в том, и в другом случае используется биохимический метод.

Для распознавания 1-ого типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с данными клинического обследования. Коэффициент холестерин: триглицериды менее 0,2 (При стоянии крови больного в холодильнике через 1224 ч над прозрачной плазмой образуется сливкообразный слой, состоящий из хиломикронов).

При гиперлипопротеинемии 2-ого типа в крови повышено содержание b-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация триглицеридов в норме, коэффициент холестерин: триглицериды более 1,5. Плазма крови после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч остается прозрачной. гиперлипидемия липопротеин лечение синдром

Диагностика гиперлипопротеинемии 3-го типа основана на наличии характерных симптомов болезни. Предположительный диагноз устанавливают при обнаружении ксантом в сочетании с повышенным содержанием в плазме холестерина и триглицеридов. В лабораторной диагностике также используется метод электрофореза липопротеинов и ультрацентрифугирование. Генетическое исследование полиморфизма ApoE (E2, E3, E4) - выявление генотипа Е2/Е2 - при наличии клинической симптоматики позволит подтвердить диагноз, при отсутствии - оценить риск развития заболевания.

Гиперлипопротеинемия 4-го типа характеризуется увеличением содержания в плазме крови липопротеинов очень низкой плотности (пре-бета-липопротеинов) при нормальном или уменьшенном содержании липопротеинов низкой плотности и отсутствии хиломикронов. Количество триглицеридов в сыворотке крови повышено при неизмененном содержании холестерина. Коэффициент холестерин: триглицериды меньше 1,0 (плазма крови в пробирке прозрачная или мутная, сливкообразный слой при стоянии в холодильнике не образуется). При исследовании глазного дна могут быть выявлены жировые отложения в сетчатке. В случае резкого повышения триглицеридов в крови липиды могут откладываться в коже в виде эруптивных ксантом.

При гиперлипопротеинемии 5-ого типа в крови повышена концентрация пре-b-липопротеинов и хиломихронов, значительно увеличено содержание триглицеридов, уровень холестерина в норме или несколько выше. Коэффициент холестерин: триглицериды равен 0,150,6. Плазма крови больного мутная, после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч образуется сливкообразный слой.

4. Лечение

Лечение при 1-ом типе гиперлипопротеинемии сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов. Для больных с первичными и вторичными гиперлипопротеинемиями и нормальной массой тела рекомендуется 4-кратный прием пищи, при ожирении 5-6-кратный, т. к. редкие приемы пищи способствуют нарастанию массы тела, снижению толерантности к глюкозе, возникновению гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Основная калорийность рациона должна приходиться на первую половину дня. Например, при 5-разовом питании 1-й завтрак должен составлять 25% суточный калорийности, 2-й завтрак, обед, полдник и ужин соответственно 15, 35, 10 и 15%. Проводится также общеукрепляющая терапия, при ожирении необходима достаточная физическая нагрузка. При I типе гиперлипопротеинемии гепарин и другие средства гиполипидемического действия не оказывают эффекта. В педиатрической практике предпочтительнее применять препараты более мягкого действия: холестирамин, клофибрат и др. В ряде случаев для более легкой адаптации больного к диете на короткий срок назначают анорексигенные средства.

Лечение гиперлипопротеинемии 2-ого типа полностью совпадает с лечением гиперлипопротеинемии 1-ого типа.

При гиперлипопротеинемии 3-его типа обязателен контроль массы тела, по необходимости мероприятия, направленные на борьбу с лишним весом. При наличии сахарного диабета или гипотиреоза - соответствующее лечение. Коррекция метаболических нарушений, диета (кратность приемов пищи, умеренная калорийность рациона, ограничение насыщенных жиров и углеводов), физические упражнения, общеукрепляющая терапия. При неэффективности - назначение лекарственных препаратов (фибраты, статины).

Лечение при 4-м и 5-м типе гиперлипопротеинемии также повторяет лечение при 1-ом типе.

Эффективные методы лечения алипопротеинемий и гиполипопротеинемий не разработаны.

Список литературы

1. Википедия. https://ru.wikipedia.org

2. Медицинский портал EuroLab http://www.eurolab.ua/

3. Учебник по медицинской биологии и общей генетике. Р.Г. Заяц, 2011 г.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена: болезнь Гоше, болезнь Тей-Сакса, болезнь Ниманна-Пика. Симптоматика, течение болезни, методы диагностики, лечения и профилактики. Генетические аспекты заболеваний. Прогнозы для болеющих.

реферат , добавлен 06.01.2015


Предмет и задачи генетики человека. Методы изучения наследственности и изменчивости человека. Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика, основные пути предотвращения. Генные мутации и нарушения обмена веществ. Виды хромосомных болезней.

реферат , добавлен 28.11.2010


Обзор группы заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Болезни нарушения обмена соединительной ткани. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена. Клиническая картина и диагностика синдромов Клайнфелтера, Дауна.

презентация , добавлен 21.10.2014


Сущность понятия "наследственные заболевания". Многогенные, хромосомные, полигенные наследственные болезни. Группы хромосомных болезней: аномалии числа хромосом, нарушения структуры. Синдром Дауна, Пату. Генетические болезни соматических клеток.

презентация , добавлен 06.04.2011


Наследственные болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Факторы риска наследственного заболевания. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней. Коррекция генетического дефекта.

презентация , добавлен 03.12.2015


Особенности метаболизма липидов в организме. Патологические состояния, обусловленные изменением накопления липидов. Ожирение - избыточное накопление жира. Болезни накопления липидов у детей. Пути метаболизма холестерина. Образование липопротеидов.

реферат , добавлен 22.01.2010


Классификация и дифференциация наследственных заболеваний. Генные и хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические карты человека, лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней. Описание основных болезней.

презентация , добавлен 16.11.2011


Генные болезни, связанные с мутациями отдельных генов за счет преобразований химической структуры ДНК. Причины возникновения, патогенез болезней обмена веществ. Протекание и этиология заболеваний, сцепленных с полом. Врожденные заболевания у детей.

презентация , добавлен 14.03.2013


Этиология и диагностика наследственных заболеваний. Генные мутации и изменение последовательности нуклеотидов в ДНК, нарушение структуры хромосом. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней.

реферат , добавлен 19.12.2010


Углеводы, их роль в биологических процессах живых организмов и человека. Характерные признаки фруктоземии. Мальтазная и изомальтазная недостаточность. Болезни, связанные с нарушением выработки ферментов. Наследственная непереносимость фруктозы, лактозы.

Ферментопатии (фермент[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним энзимопатии) - болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии . Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней . При этом может полностью отсутствовать ген , контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных ферментопатии , для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии , представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа ферментопатий , получивших название болезней накопления , или тезаурисмозов, при которых вещества - предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах , гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах ). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии , приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников , гипотиреоз , гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования - фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении (см. Фенилкетонурия ). Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии ). Некоторые ферментопатии проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии , глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие типы: I. ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз); II. обмена углеводов (галактоземия , гликогенозы, лактат-ацидоз , непереносимость фруктозы); III. обмена липвдов (липидозы ) - плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы); IV обмена пуринов и пиримидинов (подагра , синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурия); V. биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм); VI. порфиринового (порфирии ) и билирубинового) обмена (см. Гепатозы ); VII. соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса - Данлоса синдром )", VIII. обмена металлов - гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия); IX. ферментопатии эритрона - гемолитические анемии , недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы); X. ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов - иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз; XI. ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии ) - почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони - Дебре - Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни ), XII. ферментопатии желудочно-кишечного тракта - мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные ферментопатии могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии .

Распознавание ферментопатии по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомокомплекс может быть вызван различными ферментопатиям (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз , гипогликемия, олигофрения , рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь - I-cell disease). Несмотря на значительное многообразие клин. проявлений наследственных ферментопатии , можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.

Многие ферментопатии проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных ферментопатий у новорожденных служит наличие бессимптомного периода (2-3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими ферментопатиям , редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.

Энцефалопатии токсического типа (табл. 1 ) связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др. Общие проявления патологии: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.

Таблица 1

Наиболее частые ферментопатии , обусловливающие развитие метаболической энцефалопатии (нейродистресс-синдрома) в периоде новорожденности

Биохимические проявления	Отсутствующий фермент
Ферментопатии токсического типа (с кетозом и кетоацидозом)
1. Органические ацидемии
Лейциноз (болезнь с запахом мочи кленового сиропа)	Декарбоксилаза кетокислот с разветвленной углеродной цепью
Метилмалоновая ацидемия	Метил-малонил-КоА-мутаза
Пропионовая ацидемия	Пропионил-КоА-карбоксилаза
Изовалериановая ацидурия	Изовалерил-КоА-дегидрогеназа
2. Гипераммониемия
Цитруллинемия
Аргининянтарная ацидурия	Лиаза аргининянтарной кислоты
Гипераргининемия	Аргиназа
Гиперлизинемия	Лизин-НАД-оксидоредуктаза
3. Галактоземия	Галактозо-1-фосфатуридил-трансфераза
Ферментопатии гипоэнергетического типа
Лактат-ацидоз	Пируваткарбоксилаза, пируватдетдрогеназа, ферменты дыхательной цепи
Недостаточность сульфитоксидазы	Сульфитоксидаза
Пероксисомная патология (синдром Целльвегера, адренолейкодистрофия)	Дигидрооксиацетон-фосфат-ацилтрансфераза, оксидазы жирных кислот с длинной углеродной цепью
Дефицит карнитина	Ферменты транспорта карнитина, пальмитоил-карнитин-трансфераза
Патология дыхательной цепи	Ферменты митохондриальных комплексов
Ферментопатии , проявляющиеся гипогликемией
Гликогеновая болезнь, тип I	Глюкозо-6-фосфатаза
Гликогеновая болезнь, тип III	Амило-1,6-гликозидаза
Непереносимость фруктозы	Фруктозо-1,6-бифосфатальдолаза
Галактоземия	УДФ-галактозотрансфераза
Тирозинемия	Формил-ацето-ацетаза

Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при ферментопатии глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.

Как правило, ферментопатии наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов. Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Разработаны методы дородовой диагностики наследственных ферментопатий (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, - исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности). Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатии охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.

Ведущее значение в лечении наследственных ферментопатий имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления ферментопатии , включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т.е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка. При ферментопатии эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые ферментопатии поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина - при синдроме Комровера - Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D - при фосфат-диабете, биотина - при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия ферментопатии путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.

Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.

Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии . Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.

Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого , связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности. Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша - Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша - Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.

В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.

Ферментопатии могут быть обусловлены витаминной недостаточностью , т.к. витамины выполняют функции кофакторов многих ферментов. При этом низкая активность ферментов определяется как дефицитом витаминов, так и нарушением их связывания апоферментом с белковой молекулой фермента. Ф. , как следствие гиповитаминозов, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Ферментопатии как следствие гиповитаминозов

Витамин-кофактор	Ферменты	Проявления дефицита
Никотинамид	Никотиновые дегидрогеназы (НАД- и НАДФ-дегидрогеназы)	Пеллагра, аллергические желудочно-кишечные проявления (диарея)
Фолиевая кислота	Ферменты переноса одноуглеродных фрагментов	Поражение кроветворной ткани (анемии, лейкопении), слизистой оболочки кишечника; тератогенный эффект в тканях с интенсивным синтезом ДНК
	Синтетаза голокарбоксилазы, нарушение связывания с транспортным белком	Неонатальный тип; поражение кожи, алопеция, болезнь Лейнера, анемия, возможна атаксия
Тиамин (витамин В 1)	Дегидрогеназы кетокислот (пируватдегидрогеназа, транскетолаза и др.)	Бери-бери, нервно-мышечные нарушения, потеря массы тела, ахлоргидрия, сердечная недостаточность
Рибофлавин (витамин В 2)	Флавиновые дегидрогеназы (ФАД-дегидрогеназы)	Хейлит, себорейный дерматит, глоссит, конъюнктивит
Пиридоксин (витамин В 6)	Трансаминазы и другие пиридоксальзависимые ферменты	Задержка роста, хейлит, себорейный дерматит, раздражительность или депрессия, оксалурия
Цианокобаламин (витамин В 12)	Метилмалонилмутаза, метионинсинтетаза	Гиперхромная макроцитарная анемия, ахлоргидрия, полиневриты
Витамин К	Гамма-карбоксилаза глютаминовой кислоты	Геморрагический диатез у новорожденных, кровоточивость у детей и взрослых

Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной ферментопатии может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк - важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот. Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких ферментопатиях , как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ферментопатии , в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.

Наибольшую проблему представляют наследственные ферментопатии , сведения о которых представлены в табл. 3.

Таблица 3

Наследственные ферментопатии

Синдром и частота его встречаемости			Дефектный фермент		Возраст к началу заболевания		Основные клинические проявления	Лабораторная диагностика	Лечение, прогноз, профилактика
Ферментопатии синтеза мочевины
Цитруллинемия. Встречается редко (частота не установлена)			Синтетаза аргининянтарной кислоты		Период новорожденности и первые месяцы жизни		Тремор конечностей, рвота, судороги, гиперрефлексия, мышечная гипотония, коматозные состояния, задержка нервно-психического развития, остеопороз, увеличение печени. Существуют легкие формы	Выявление цитруллина и аммиака в крови и моче. Диагноз подтверждается определением активности фермента в биоптате печени или в культуре фибробластов	Ограничение белка в диете и применение смеси эссенциальных аминокислот
Аргининянтарная ацидурия. Частота 1: 60 000			Лиаза аргининянтарной кислоты		Ранние формы - период новорожденности; поздние - 1-2-й годы жизни		Ранние формы сходны с цитруллинемией. Поздние формы: неврологическая симптоматика, задержка умственного развития, ломкие волосы	Выявление повышения уровня аргининянтарной кислоты, аммиака в крови и моче. Определение фермента в биоптате печени и эритроцитах	Ограничение белка в диете и применение эссенциальных аминокислот
Гипераргининемия. Встречается редко (частота не установлена)			Аргиназа		Неврологические отклонения с первых дней жизни, полная картина - к 4-5-му годам жизни		Фебрильные судороги, гиперрефлексия, спастическая диплегия, атаксия, гепатомегалия, задержка умственного развития	Повышение содержания аргинина в крови, определение аргиназы в биоптатах печени и эритроцитах
Карбоксилазная недостаточность (множественный дефект в системе карбоксилаз)			Биотинидаза		Неонатальная и поздняя формы		Ацидоз, судороги, алопеция, кератоконъюнктивит, периоральные эрозии, задержка нервно-психического развития, сыпи, глухота, миопия, иммунная недостаточность	Низкая активность биотинидазы крови
Аномалии обмена аминокислот, содержащих серу
Гомоцистинурия. Частота 1: 36 000			Цистатионин-b -синтетаза		1-2-й год жизни		Ускорение роста скелета в длину, остеопороз, кифосколиоз, походка Чаплина, снижение темпов нервно-психического развития, эктопия хрусталика, судороги (у 10-15% больных), склонность к тромбоэмболии	Повышенная экскреция гомоцистина с мочой, повышение гомоцистина и метионина в плазме крови, снижение активности фермента в биоптате печени	Цианокобаламин, пиридоксин, фолиевая кислота
Цистатионинурия. Частота 1: 18 000			Цистатиониназа		1-2-й год жизни		Задержка нервно-психического развития	Низкая активность ферментов в биоптатах печени и лейкоцитах; цистатионин в крови и моче	Пиридоксин (эффективен у части больных)
Аномалии обмена тирозина, гистидина
Тирозиноз (тирозинемия) тип I			Фурамил-ацетоацетаза (накопление сукцинил-ацетоацетата, сукцинил-ацетона)		Период новорожденности		Гепаторенальный синдром. Общее возбуждение, сомнолентность, кровоточивость, гипогликемия, желтуха, развитие цирроза печени, рахитоподобное поражение костной системы (синдром Фанкони). Отставание в физическом и (в меньшей степени) в нервно-психическом развитии	Определение тирозина в крови и моче. Исследование активности фермента в биоптатах печени. Определение сукцинил-ацетона в крови	Диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина смеси аминокислот
			Тирозин-аминотрансфераза		Проявляется в раннем возрасте		Задержка умственного и физического развития, изъязвления роговицы, кератоз ладоней и стоп. Вторичная порфирия	То же с определением активности соответствующих ферментов
			Оксидаза 4-гидроксинил-пировиноградной кислоты						Возможен пренатальный диагноз (определение сукцинил ацетона в амниотической жидкости) или активности ферментов
Гистидинемия. Частота 1:10 000 - 1:45 000			Гистидаза (накопление имидазолкарбоновых кислот)		1 год - 5 лет (возможен скрининг новорожденных)		Снижение интеллекта (у 50% детей); иногда гидроцефалия, изменение мышечного тонуса. Клиническая симптоматика может отсутствовать	Определение гистидина в крови и моче, активность гистидазы в роговом слое кожи, биоптате печени	Диета с ограничением гистидина
Аномалии обмена аминокислот с разветвленной углеродной цепью (лейцин, изолейцин, валин)
Лейциноз (моча с запахом кленового сиропа). Частота 1:120 000			Декарбоксилаза аминокислот		Период новорожденности		Рвота, летаргия, судороги, неврологические симптомы, гипорефлексия, нистагм, задержка психомоторного развития, специфический запах мочи. Существуют легкие формы (только задержка нервно-психического развития)	Повышение уровня лейцина, изолейцина, валина, кетокислот в крови и моче	Ограничение белка в питании. Смеси эссенциальных аминокислот. Тиамин
Изовалериановая ацидурия (синдром с запахом «потных ног»)			Дегидрогеназа изовалериановой кислоты		Период новорожденности		Рвота, ацидоз, судороги, гиперрефлексия, атаксия, лейкопения: специфический запах, исходящий от больных; умеренное отставание в нервно-психическом развитии	Повышение уровня изовалериановой кислоты (метаболит лейцина) в крови и моче	Общие принципы лечения такие же, как при лечении лейциноза
Сфинголипидозы
Липогранулематоз Фарбера			Недостаточность церамидазы (ацил-сфингозиндеацилаза)		Первые месяцы жизни		Низкий голос, стридор, отечность суставов, подкожные узелки, задержка психомоторного развития, увеличение размеров печени, лимфатических узлов, пигментные пятна на коже, субфебрилитет. При поздних формах - подкожные гранулемы	Пенистые лимфоциты и клетки в тканях, цитоплазматические включения. Повышенное содержание церамида в биоптатах кожи, лимфатических узлов, низкая активность церамидазы	Лечение, профилактика не разработаны. Многие больные погибают в первые годы жизни
БолезньНиманна - Пика. Частота не установлена Острая младенческая форма (тип А)			Недостаточность сфингомиелиназы		Первые месяцы жизни		Рвота, потеря массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия, нарушение нервно-психичекого и физического развития, повторные пневмонии, гепато- и спленомегалия, вишнево-красные пятна на глазном дне	Пенистые клетки в тканях (костный мозг, мононуклеары, альвеолярный эпителий). Повышенное содержание сфингомиелина в биоптатах печени, костного мозга	Эффективного лечения нет. Прогноз неблагоприятный, дети рано погибают
Хроническая висцеральная форма (тип В)					Нормальное развитие в первые годы жизни		Гепато- и спленомегалия без вовлечения ц.н.с.	Пенистые клетки в тканях (костный мозг, мононуклеары), альвеолярный эпителий. Низкая активность сфингомиелиназы в фибробластах кожи	Прогноз неблагоприятный, но летальный исход наступает в подростковом возрасте
Маннозидоз				a -Маннозилаза	Ранний возраст (1-3 года)		Вначале частые острые респираторные вирусные заболевания. отиты: задержка развития, нарушение речи. аномалии поведения; атаксия, глухота, грубые черты лица, дизостозы, помутнение хрусталика, роговицы, миопия, гепато- и спленомегалия	a -Маннозидаза лейкоцитов	Возможность пренатальной диагностики
Муколипидозы
GM-гангиозидоз Тип I (детский)				Кислая b -галактозидаза	Вскоре после рождения		Задержка физического, а позднее нервно-психического развития, судороги, гепато- и спленомегалия, мышечная гипотония, грубые черты лица, макроглоссия, кифосколиоз, затем децеребрационная ригидность, вишнево-красное пятно на глазном дне	Обнаружение вакуолей в фибробластах, «вишневой косточки» на сетчатке, выделение олигосахаридов с мочой, низкая активность фермента в лейкоцитах	Летальный исход от пневмонии в возрасте до 2 лет
Тип II (ювенильный)							Атаксия, задержка физического развития, потери координации движения, прогрессирование нервно-психических проявлений: спастическая ди- и тетраплегия, судороги, страбизм, нистагм. Слепота	То же (но «вишневая косточка» на сетчатке отсутствует)	Прогноз неблагоприятный. но летальный исход наступает позднее
Тип III (взрослый)							Прогрессирующая спастическая ди- и тетраплегия, атаксия, медленное прогрессирование интеллектуальных нарушений		Прогноз неблагоприятный
I-клеточная болезнь, болезни клеток с включениями (инклюзионно-клеточная болезнь), псевдо-Гурлер синдром, GM2-ганглиозидоз				Множественная недостаточность лизосомных гидролаз	С периода новорожденности		Задержка роста, грубые черты лица, макроглоссия, кифоз, большой живот, грыжи, тугоподвижность суставов (сходство с синдромом Гурлер), глубокое отставание в нервно-психическом развитии; систолический шум в сердце, размеры печени и селезенки не увеличены	Обнаружение клеток с вакуолями в тканях, отсутствие изменений в спектре мукополисахаридов мочи	Летальный исход от сердечно-легочной недостаточности в возрасте до 4 лет
Болезнь Тея - Сакса, GM2-ганглиозидоз, тип I; амавротическаяидиотия				N-ацетил-гексозаминидаза А	3-6 мес. жизни		Кукольное лицо, задержка физического и нервно-психического развития, судороги, вишнево-красные пятна на глазном дне, слепота, глухота. Олигосахариды в моче	Определение активности фермента в крови	Дети погибают в возрасте 2-6 лет. Возможна пренатальная диагностика
Болезнь Сандхоффа; GM2-ганглиозидоз, тип II. Встречается реже, чем болезнь Тея - Сакса				N-ацетил-гексозаминидазы А и В	Ранний возраст		Клинически сходна с болезнью Тея - Сакса		Прогноз такой же, как при болезни Тея - Сакса
Болезнь Гоше (глюкоцереброзид липидоз). Детская острая прогрессирующая форма нейропатическая				Кислая b -глюкозидаза	6-й месяц жизни		Ригидность затылочных мышц, мышечная гипертензия, страбизм, стридор, судороги, апатия, гепато- и спленомегалия, пневмонии	Пенистые клетки Гоше в лимфатических узлах, печени, селезенке, других органах; в клетках мочевого осадка. Определение b -глюкозидазы в лейкоцитах. Определение цереброзидов в фибробластах и клетках мочи	Методы лечения не разработаны. Частичная спленэктомия. Летальный исход на 1 -м году жизни
То же, ювенильная подострая форма					1-2-й годы жизни		Гепато- и спленомегалия, лихорадка, абдоминальные колики, гипертония мышц, гиперрефлексия, хореоатетоидные движения, анемия, тромбоцитопения		Прогноз неблагоприятный
То же, хроническая висцеральная форма взрослого типа					Проявляется у взрослых		Боли в костях, деформации, некрозы, переломы, увеличение размеров селезенки и печени, анемия. Коричневая пигментация кожи		Прогноз неблагоприятный
Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия)				Галакто-цереброзид-b -галактозидаза	Первые недели и месяцы жизни, иногда в воззасте 2-5 лет		Повышение нервно-мышечной возбудимости, лихорадочные кризы, рвота, нарушение нервнопсихического развития, опистотонус, судороги, гидроцефалия, атрофия зрительных нервов, слепота, глухота, децеребрационная ригидность	Определение фермента в лейкоцитах, биоптатах печени, фибробластах; глобоидные клетки в ц.н.с. (гистиоциты с аккумулированным галактозилцерамидом)	Методы лечения не разработаны. Прогноз неблагоприятный. Возможна пренатальная диагностика (определение активности фермента в ворсинах хориона)
Метахроматическая лейкодастрофия. Частота 1:40 000				Арилсульфатаза А (галактозил-3-сульфатцерамидсульфатаза)	9 мес. - 2 года		Повышенная нервно-мышечная возбудимость, нарушение нервно-психического развития, атаксии, некоординированные движения, мышечная гипотония или спастическая параплегия ног. Серая депигментация пятна зрительного нерва; прогрессирование болезни	Определение активности изоферментов арилсульфатазы А, В, С в фибробластах, лейкоцитах; метахроматические включения в клетки биоптатов, а также в клетках мочевого осадка. Накопление галактозил-3-сульфатцерамида в тканях	Методы лечения и профилактики не разработаны
Поздняя форма							Аномалии поведения, нарушение зрения, медленная регрессия нервно-психического развития, психические отклонения, сходные с шизофренией
Болезнь Фабри (церамид-тригексозидоз, гликосфинголипидоз, диффузная ангиокератома). Частота 1: 40 000				Церамид-тригексозидаза			Поражение кожи, темно-красные телеангиэктазии, ангиокератома, боли в конечностях, аневризмы, тромбозы в сетчатке глаз, поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности, сердечная недостаточность, иногда церебральные симптомы, головные боли, судороги, гемиплегия, афазия	Недостаточность фермента определяется в плазме крови, моче. Выявление мутации с помощью ДНК-зонда. Повышенное содержание ди- и тригексозилцерамидов в плазме крови и моче	Методы лечения отсутствуют. Разработаны методы пренатальной диагностики
Лизосомные ферментопатии (гликопротеинозы)
Сиалидоз тип I				Нейраминидаза			Миоклонус, боли в конечностях, полиневропатия, вишнево-красные пятна на глазном дне	Олигосахариды, сиаловая кислота в моче. Определение активности нейраминидазы в культуре фибробластов	Лечение не разработано. Прогноз плохой
					Новорожденные - 4-й год жизни				То же - летальный исход в возрасте 4-5 лет
Фукозидоз тип I				a -Фукозидаза печени, лейкоцитов плазмы	Грудной возраст (5-8 мес.)		Мышечная гипотония, сменяющаяся гипертонусом, задержка развития, переходящая в глубокое отставание (деменция), грубые черты лица, кифоз (не всегда), увеличение размеров печени, селезенки, частые респираторные инфекции	Вакуолизированные лимфоциты в крови. Льюис-антиген в эритроцитах. Повышение содержания натрия и хлора в поте. олигосахариды мочи	Возможно исследование альфа-фукозидазы в клетках амниотической жидкости для пренатальной диагностики
					Ранний возраст (1-2 года)		Нарушение походки, атаксия, задержка нервно-психического развития, гипотония мышц или гипертонус, телеангиэктазии на коже, увеличение печени и селезенки, кифосколиоз, повторные вирусные инфекции	То же, но содержание натрия и хлора в потовой жидкости в пределах нормы
Ферментопатия обмена соединительной ткани
Гиперлизинемия				Лизин-кето-глютаратредуктаза	2-й год жизни и старше		Задержка нервно-психического и физического развития, костные аномалии	Определение содержания лизина в плазме, фермента в биоптатах печени	Ограничение белка (лизина) в диете
Синдром Элерса - Данлоса (около 14 подтипов). Наследование аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное, сцепленное с полом				Лизил-гидро-ксилаза	Вскоре после рождения		Задержка физического и нервно-психического развития, чрезмерная растяжимость суставов, кожи, грыжи, кифосколиоз, плохое заживание ран, варикозные расширения вен, пролапс митрального клапана, иногда - прогерия. Марфаноподобный синдром	Определение содержания гидроксилизина в биоптатах кожи, активность лизил-гидроксилазы в фибробластах	Аскорбиновая кислота (большие дозы)
Другие аномалии обмена, связанные с ферментопатиями
Синдром Леша- Найхана (наследование рецессивное, сцепленное с полом). Описано более 100 больных				Гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза	Первые месяцы жизни		Рвота, гипотония мышц, задержка психомоторного развития. Позднее гиперрефлексия, гипертонус мышц, опистотонус, самоповреждения, нефропатия, анемия	Повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче. Определение активности фермента в эритроцитах, биоптатах печени	Аллопуринол, щелочные минеральные воды Разработан метод пренатальной диагностики.
Острая перемежающаяся порфирия. Частота 1:50 000				Синтетаза уропорфириногена (порфобилиноген-деаминаза)	Подростковый возраст		Приступы болей в животе, запоры, задержка мочеотделения. Судороги, психотические состояния, парестезии, артериальная гипертензия	Определение амино-левулиновой кислоты в крови, порфобилиногена в моче	Диета, обогащенная углеводами, психотропные препараты
Лейкоцитарные ферментопатии
Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность	Аденозиндезаминаза лимфоцитов					3-6 мес. жизни	Задержка развития, лимфопения, гнойничковые заболевания кожи, гнойные отиты, септический процесс, грибковый сепсис, рахитоподобные изменения костей	Исследование общего числа лимфоцитов, их субпопуляций. Определение активности ферментов в эритроцитах	Антибиотики, переливание крови; разрабатывают методы генной терапии
	Пурин-нуклеотид-фосфорилаза лимфоцитов						Синдром иммунодефицита, Т-клеточная недостаточность. Рецидивирующие микробно-воспалительные заболевания легких, кожи, хронические вирусные инфекции
Хроническая гранулематозная болезнь. Описано наследование, сцепленное с полом. Частота не установлена	Оксидаза НАД- и НАДФ-фагоцитов					Ранний возраст	Рецидивирующие гнойные процессы и образование множественных гранулем в легких, печени и др. органах, остеомиелиты, гепато- и спленомегалия. Перикардиты; септический процесс	Выявление нейтрофильного лейкоцитоза. Исследование дыхательного «взрыва» фагоцитов, NBT-тест, фагоцитарные функции	Антибиотики. Прогноз неблагоприятный
Дефицит миелопероксидазы. Частота 1: 2000	Миелопероксидаза						Повторные микробно-воспалительные заболевания легких, грибковые инфекции	Определение фагоцитарных функций, миелопероксидазы	Прогноз более благоприятный, чем при хронической гранулематозной болезни

Библиогр.: Вельтищев Ю.Е. и др. Обмен веществ у детей, М., 1983; Врожденные и приобретенные энзимопатии, под ред. Т. Ташева, пер. с болг., М., 1980; Детские болезни, под ред. А. Ф. Тура и др., с. 564, М., 1985; Руководство по педиатрии, под ред. Р.Е. Бермака и В.К. Вогана, пер. с англ., т. 6, М., 1989.

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

Липиды представляют большую группу соединений с весьма разнообразной химической структурой и с важными биологическими функциями в человеческом организме. К этой группе относятся глицериды, холестерол и его эстеры, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) И сложные жиры - фосфолипиды (фосфоглицериды, сфингофосфолипиды) и гликолипиды (церамид, цереброзиды, ганглиозиды). Липиды имеют разносторонние пластические и энергетические функции в организме. Они являются важной составной частью клеточных мембран и скопляются в основном в нервной системе и подкожной жировой клетчатке. Липиды играют важную роль в обмене стероидов, желчных кислот, некоторых витаминов. В организме НЭЖК играют роль второго основного (после глюкозы) и легко доступного источника энергии.

В связи с плохой растворимостью, жиры, поступающие в кровь из тканей или после их резорбции из слизистой кишок, транспортируются как липопротеиновые комплексы.

Обмен липидов (расщепление в кишечнике, транспорт, внутриклеточное расщепление и синтез) находится под генетическим контролем.

Известен целый ряд наследственно обусловленных нарушений липидного обмена, которые можно включить в две основные группы - нарушения обмена плазменных и клеточных липидов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ПЛАЗМЕННЫХ ЛИПИДОВ

Все плазменные липиды имеют белковые носители. Свободные жирные кислоты (СЖК) связаны с альбуминами, а остальные липиды образуют комплексы с другими протеинами (аполипопротеины А, В, С и др.), которые ноет название липопротеинов (ЛП) и представляют макромолекулярные сферические образования. ЛП осуществляют транспорт липидов и в зависимости от размера и веса частичек, их липидного и белкового состава, электрофоретической подвижности и других физических, химических и иммунологических свойств могут быть причислены к четырем основным видам: альфа-ЛП (с высокой плотностью), бета-ЛП (с низкой плотностью), пребета-ЛП (с весьма низкой плотностью), хиломикроны. Обозначения в скобках показывают удельную массу среды при разделении на отдельные фракции.

Анальфалинопротеинемия (болезнь Танжер)

Заболевание описано Fredrickson (1961) в трех семьях на острове Танжер. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется клинически генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и увеличением миндалин неба, имеющих характерный желто-оранжевый цвет. В крови обнаруживаются отсутствие альфа-ЛП и умеренно выраженное уменьшение холестерола и фосфолипидов. При патогистологическом исследовании в ретикулоэндотелиальной системе наблюдается увеличенное отложение холестероловых эстеров. У гетерозиготных носителей заболевания клинических симптомов не наблюдается, несмотря на уменьшение, приблизительно на 50%, уровня альфа-ЛП в крови.

Абеталипопротеинемия

Болезнь, описанная Bassen и Kornzweig (1950), вызвана Неспособностью к синтезу беталипопротеинов и хиломикронов. Болезнь начинается в первые два года жизни ребенка задержкой физического развития и хронической диареей. Впоследствии, к пятилетнему возрасту, возникают неврологические нарушения - атаксия, интенционный тремор, атетоидные движения, нистагм. В связи со значительной мышечной гипотонией могут развиваться деформации скелета. У некоторых больных наблюдается пигментный ретинит. При лабораторном исследовании устанавливают сильно выраженное уменьшение холестерола, фосфолипидов и триглицеридов в плазме крови. При патоморфологическом исследовании в нервной системе обнаруживаются процессы демиелинизации, а в клетках слизистой кишок - образования, содержащие липиды.

Ограничение в пище жиров улучшает стеаторею, но оно не должно быть продолжительным, так как в таком случае может развиться калорийный дефицит. Наиболее хорошие результаты были получены при вносе с пищей специальных препаратов, содержащих триглицериды, для переноса которых образование хиломикронов не является необходимым.

Первичные гиперлипопротеинемии

Гиперлипопротеинемии представляют собой заболевания, наиболее важной особенностью которых является повышение ЛП в сыворотке крови. Они вызваны первичными наследственными дефектами обмена веществ или же развиваются вторично во время течения ряда, заболеваний - сахарного диабета, нефротического синдрома, гипотиреоидизма, панкреатита, дисглобулинемий. Развитию первичных и вторичных липопротеинемкй благоприятствует неправильный режим питания, употребление алкоголя и некоторых медикаментозных средств - эстрогенов, стероидных гормонов. ВОЗ (1970) разграничивает 6 типов первичных гиперлипопротеинемий. Наиболее новые исследования показывают, что гиперлипопротеинемии имеют тесную связь с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Tun I гиперлипопротеинемии (гипертриглицеридемия, синдром Бюргера-Грютца). Болезнь вызвана недостаточностью липазы, фактора, очищающего плазму после попадание хиломикронов. Проявляется в возрасте до 10 лет незначительным увеличением печени и селезенки, приступами болей в животе и рвотой, которые могут сопровождаться повышением температуры и лейкоцитозом. Наблюдается ксантоматоз, в основном на конечностях и, реже, панкреатит. Для этого является характерным замедленное элиминирование хиломикронов из плазмы, в связи с чем она присобретает молочно-белый цвет. При параклиническом исследовании в крови устанавливают незначительное увеличение холестерола и значительное, иногда до 1000- 4000 мг%, повышение триглицеридов.

Ограничение жиров в пище обычно оказывает хороший эффект на клинические проявления заболевания, но не должно применяться в течение долгого времени, в особенности в детском возрасте. Помимо прочего, это лечение не понижает склонность к раннему развитию сердечно-сосудистых осложнений. Хороший эффект оказывает лечение специальными триглицеридными препаратами, в связи с тем, что они попадают в печень непосредственно через воротную вену, не проходя в кровообращение как хиломикроны.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.

Тип 2 гиперлипопротеинемии (гипербеталипопротеинемия, семейный ксантоматоз) является наиболее часто встречающимся заболеванием этой группы. Проявляется кожным и сухожильным ксантоматозом и рано наступающими сердечными осложнениями под формой атеросклероза, коронарной болезни, инфаркта миокарда, в особенности у лиц мужского пола. У гетерозиготов (легкая форма) заболевание проявляется после 20 лет, а у гомозиготов (тяжелая форма) в первые годы жизни. При тяжелой форме, еще внутриутробно, развивается атероматоз коронарных сосудов, а при рождении нередко устанавливают гиперхолестеролемию. Больные редко доживают до 20-летнего возраста. Наиболее частой причиной смерти являются сосудистые осложнения.

Тип IV гиперлипопротеинемии (эндогенная гипертриглицеридемия, гиперлипемия, вызванная углеводами). Эта форма болезни встречается чаще у взрослых. Обычно устанавливают кожный ксантоматоз и незначительную гепатоспленомегалию, повышенную частоту и раннее развитие (в возрасте 30-40 лет) сосудистых поражений, нарушенную толерантность к углеводам и высокий уровень триглицеридов а сыворотке крови. Часто встречается семейная отягощенность сахарным диабетом.

Для диагностики имеет значение высокий уровень триглицеридов в крови. Сывороточный уровень триглицеридов повышается под влиянием алкоголя, нагрузки углеводами, эмоционального стресса. Количество холестерола в сыворотке крови не всегда является повышенным. Часто наблюдается гиперурикемия.

Причины развития этой болезни не выяснены. Предполагается, что существует первичный дефект обмена липидов.

Лечение. Рекомендуется проводить диетическое лечение с ограничением в пище животных жиров. Уменьшение массы тела и улучшение толерантности к углеводам оказывают благоприятное воздействие на течение болезни. Помимо этого, рекомендуется лечение никотиновой кислотой.

Тип V гиперлипопротеинемии (гиперлипопротеинемия смешанного типа). При этой форме заболевания наблюдаются боли в животе, хилозный асцит, кожный ксантоматоз, гепатоспленомегалия, ожирение, сахарный диабет. Часто устанавливают данные, указывающие на панкреатит. Болезнь появляется в юношеском возрасте или у взрослых.

При параклиническом исследовании обнаруживается сочетание изменений, характерных для типа I и типа VI: помутнение плазмы, высокий уровень холестерола и триглицеридов (до 5000 мг%), при электрофорезе - увеличение хиломикронов и пребеталипопротеинов.

Лечение. Диетическое и медикаментозное лечение (ограничение жиров в пище, понижение веса, нормализация толерантности к углеводам) оказывают хороший эффект на клинические явления и на уровень холестерола и триглицеридов в крови.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА КЛЕТОЧНЫХ ЛИПИДОВ (ЛИПОИДОЗЫ)

К этой группе заболеваний относятся различные патологические состояния, основной особенностью которых является наличие клеток, в которых накапливаются в повышенных количествах сложные липидные субстанции в центральной нервной системе и внутренних органах. Большая часть этих болезней являются наследственно обусловленными энзимопатиями с явным генетическим и клиническим полиморфизмом, который выражается в наличии двух или более, ясно разграниченных в клиническом и биохимическом отношении формах болезни, обусловленных дефицитом различных энзимов или различными по степени но рушениями специфической активности одного и того же энзима.

До недавнего времени патогенез этих болезней был неизвестен. Предполагали, что существует повышенный синтез структурно абнормных липидов, патологически повышенного тканевого связывания нормально синтезированных липидов или нарушение их расщепления. В последнее время выяснилось, что при ряде болезней этой группы существует нарушение расщепления внутриклеточных липидов.

Клиническая симптоматика липидозов широко варьирует в зависимости от локализации патологического процесса и характера энзиматического дефекта. Общей клинической особенностью большинства этих состояний является поражение нервной и ретикулоэндотелиальной систем. За небольшими исключениями речь идет о тяжелых заболеваниях, проявляющихся в первые годы жизни ребенка, протекающих с задержкой умственного развития, неврологической симптоматикой, с нарушениями зрения, висцеромегалией, легочными проявлениями, костными изменениями. Большая часть этих заболеваний заканчивается летально в раннем детском возрасте, в других случаях они приводят к выраженной отсталости умственного развития и длительной инвалидности. В связи с отсутствием методов эффективного лечения больные дети представляют тяжелое бремя для семьи и общества.

Липогранулематоз Фарбера

Болезнь описана Farb:r в 1952 г. Клиника. Проявляется в первые месяцы жизни затруднениями в приеме пищи, хриплым голосом, ларингеальным стридором, задержкой физического и нервно-психического развития и прогрессирующими симптомами со стороны суставов, выражающимися болями и отеками малых и больших суставов, ограниченной суставной подвижностью, подвывихами, контрактурами и появлением подкожных узлов около суставов, на спине, голове и лице. У некоторых больных наблюдается субфебрильная температура, повышенная возбудимость, коричневые пятна на коже, увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия. Рентгенологически устанавливают генерализованный остеопороз, деструктивные изменения в суставах и обызвествления в периартикулярных тканях.

Обычно больные умирают в первые годы жизни от повторяющихся респираторных инфекций.

В последнее время выяснено, что липогранулематоз является наследственным липидозом, вызванным дефицитом лизосомного энзима церамидазы. В связи с этим в нервной системе, внутренних органах и кожных гранулемах накапливаются повышенные количества гликолипидов, в основном церамида. Энзиматический дефект может быть установлен в культурах из кожных фибробластов и амниотических клеток, что позволяет установить гетерозиготное носительство и поставить пренатальный диагноз (Moser, 1978).

Лечение. Эффективное лечение неизвестно. Некоторого улучшения суставных явлений можно достичь применением хлорамбуцила.

Болезнь Ниманна-Пика

Представляет собой редкое аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Оно имеет несколько форм патологических состояний, общей характеристикой которых является наличие нарушений обмена фосфосфинголипидой с накоплением в основном сфингомиелина и холестерола во внутренних органах и нервной системе. Различными авторами описано до сих пор 6 форм заболевания.

Клиника. Острая инфантильная форма типа А встречается наиболее часто и проявляется в грудном возрасте задержкой роста и умственного развития, генерализованной мышечной гипотонией, гепатоспленомегалией, частыми респираторными инфекциями и слепотой. Болезнь закапчивается смертельным исходом в возрасте трех-четырех лет.

Хроническая, висцеральная форма типа В начинается в раннем детском возрасте и проявляется поражением внутренних органов без признаков умственной недостаточности, неврологических симптомов и нарушения зрения.

Подострая форма типа С проявляется в возрасте от 1 года до 6 лет гепатоспленомегалией, умственной отсталостью и неврологическими расстройствами (атаксией, изменением мышечного тонуса, судорогами).

Форма болезни типа D описана у больных, у которых вскоре после рождения появились желтуха и значительная гепатоспленомегалия, а впоследствии умственная отсталость и судороги. Форма болезни типа Е наблюдали у взрослых с висцеромегалией без задержки умственного развития и неврологической симптоматики.

Диагноз формы болезни типов А и В может быть подтвержден установлением клеток Ниманна-Пика в костном мозге и дефицитом сфингомиелазы в лейкоцитах периферической крови, кожных фибробластов или биопсическом материале из внутренних органов. Диагноз остальных форм подтверждает исследование изоэнзимов сфингомиелиназы или цитохимическое исследование биопсического материала. С точки зрения повседневной клинической практики необходимо учитывать, что при всех типах сфингомиелинового липидоза существует различная по своей степени гепатоспленомегалия и могут быть обнаружены характерные пенистые клетки „накопления" в костном мозге. Проявления накопления нередко устанавливают в лимфатических узлах, надпочечниках и легких.

Лечение является симптоматическим. При типах А и В возможны пренатальная диагностика и установление гетерозиготного носительства. Donnai и соавт. (1981) удалось поставить антенатальный диагноз при дизиготной беременности с исследованием амниотической жидкости обоих околоплодных пузырей.

Болезнь Гоше

Заболевание, описанное Gaucher в 1882 г., представляет собой один из наиболее часто встречающихся липидозов. Известны три формы этой болезни: инфантильная (прогрессирующая невропатическая форма), ювенильная (подострая невропатическая форма) и взрослая (хроническая висцеральная форма), которые различаются между собой в основном временем своего появления и степенью поражения нервной системы.

Клиника. Инфантильная форма проявляется в первые месяцы жизни ребенка задержкой роста и нервно-психического развития, спленогепатомегалией, частыми респираторными инфекциями и неврологической симптоматикой - страбизмом, дисфагией, тризмусом, ларингеальным стридором, изменениями мышечного тонуса, опистотонусом, реже судорогами. Болезнь быстро прогрессирует и заканчивается смертельным исходом до конца первого года жизни.

Ювенильная форма проявляется обычно на втором году жизни задержкой умственного развития, гепатоспленомегалией, гиперспленизмом, неврологическими симптомами (страбизмом, мышечной гипотонией, гиперрефлексией, хореоатетозом, судорогами), заболеваниями костей (деструктивными изменениями, патологическими переломами). Большинство больных с этой формой наблюдаются в скандинавских странах. Обычно больные погибают в возрасте 6-12 лет.

Хроническая висцеральная форма тина I заболевания варьирует значительно в отношении возраста больных при его появлении и клинической картины. Преобладают проявления отложения во внутренних органах и костях. Задержка умственного развития и неврологические симптомы встречаются чрезвычайно редко.

Природу обменных нарушений при болезни Гоше выяснил Brady с соавт. в 1965 г. Речь идет о дефиците лизосомного энзима бета-глюкоцереброзидазы, содержащего 4 каталитически активные единицы, каждая из которых обладает молекулярным весом 60,000 (Pentchev и соавт., 1973) (рис. 20). Энзиматический дефект приводит к уменьшению способности расщеплять глюкоцереброзид до церамида и глюкозы и его скоплению во внутренних органах, нервной ткани, РЭС, костях.

Диагноз осуществляется на основании клинических данных, наличии клеток Гоше в костном мозге, повышении уровня кислой фосфатазы в сыворотке крови и установлении дефицита р-глюкоцереброзидазы в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, печени, селезенке. Степень энзиматических нарушений варьирует значительно у различных больных и не коррелирует с клинической картиной заболевания. До сих пор не установлено, в чем заключается различие энзиматических дефектов при различных вариантах болезни.

Пренатальная диагностика осуществляется успешно при всех трех формах заболевания. Несмотря на некоторые затруднения, установление гетерозиготного носительства является возможным (Wenger и соавт., 1978).

Лечение - симптоматическое. При инфантильной и ювенильной формах оно направлено в основном к борьбе с инфекциями и затруднениями питания. Была испробована трансплантация селезенки и почки, но без особого успеха. Как и при других заболеваниях, характеризующихся отложением соответствующих веществ, производятся опыты с энзиматической, заместительной терапией.

Глобоидоклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе)

Заболевание описано датским педиатром Krabbe в 1916 г. Оно вызвано наследственно обусловленным дефицитом галактоцереброзид-3-галактозидазы (Suzuki и Suzuki, 1970), в результате которого в белом веществе головного мозга скапливается повышенное количество галактоцереброзида. В особенности характерно наличие в мозговой ткани множества глобоидных клеток, представляющих собой гистиоциты, переполненные галактоцереброзидом.

Клиника. Болезнь начинается в первом полугодии жизни ребенка задержкой нервно-психического развития, повышенной возбудимостью, мышечной гипотонией, нарушениями терморегуляции, впоследствии появляются опистотонус, децеребрационная ригидность, судороги, слепота, часто глухота. Летальный исход наступает на втором году жизни.

Описаны случаи с более позднем началом и более медленным прогрессированием заболевания, с умственной отсталостью, судорогами, слепотой (Young и соавт., 1972).

У большинства больных наблюдается протеинорахия.

Диагноз подтверждается биохимическим исследованием. Энзиматический дефект можно доказать в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, мозге, печени, селезенке и почке.

Пренатальный диагноз может быть поставлен успешно, в то время как установление гетерозиготного"носительства не всегда является возможным (Suzuki, 1977).

Болезнь Фабри

Описанное Fabry в 1898 г. заболевание, известное в прошлом под названием angiokeratoma corporis diffusum вызвано наследственным дефектом обмена гликолипидов с дефицитом лизосомного энзима а-галактозидазы. Клинические явления вызваны в основном скоплением церамидтригексозида и галактозил-церамида в стенках кровеносных сосудов, сердечной мышце, почечных канальцах и клубочках, нервной системе, скелетной мускулатуре. Установлено, что при болезни Фабри наблюдается структурная мутация гена, расположенного на Х-хромосоме.

Клиника. Болезнь начинается между 5- и 15-летним возрастом. Характеризуется болями и парестезиями конечностей и кожными изменениями- красно-фиолетовыми макулопапулезными ангиокератомами, телеангиэктазнями и узлами, в основном по внешним гениталиям, в ингвинальной, умбиликальной и акенллярной областях, на конечностях и остальных частях тела. Часто изменения являются симметричными. Наряду с кожными изменениями наблюдаются повышенная температура, поражения со стороны глаз (эктазия конъюнктивальных сосудов, отек век, помутнение роговой оболочки), почек (гематурия, протеинурия, цилиндрурия), сердца (кардиомегалия, инфаркт миокарда, артериальная гипертония), пищеварительной системы (боли в животе, диарея), нервной системы (мозговые кровоизлияния с гемипарезами или гемиплегии).

Заболевание протекает хронически и может продолжаться десятилетия. Прогноз определяется наступлением сердечно-сосудистых, почечных или неврологических осложнений.

Болезнь Фабри наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Заболевают лица мужского пола, но у женщин-гетерозиготных носительниц также наблюдаются клинические явления - поражения кожи, глазные изменения, боли, парестезии, артралгии, артериальная гипертония и сердечная недостаточность (Desnick и соавт., 1078).

У больных биохимический дефект доказывается исследованием лейкоцитов или наличием кожных фибробластов, а у гетерозиготных носителей - комбинированным исследованием плазмы, лейкоцитов и волосяных фолликулов (Spcnce и соавт., 1977).

Пренатальный диагноз поставлен успешно в нескольких семьях.

Лечение является симптоматическим. При болях в конечностях, которыми страдают почти все больные, применяют с различным успехом дифенилгидантоин. Разрабатываются опыты применения энзимной терапии.

Сульфатидный липоидоз

Болезнь, описанная Scholz в 1925 г., вызвана дефицитом лизосомного энзима эрилосульфатазы А, в результате чего в белом веществе головного мозга, периферических нервах, тубулярном эпителии почек, желчном пузыре и в некоторых других тканях накапливаются сульфатиды в повышенных количествах.

Клиника. Наиболее часто встречается поздняя инфантильная форма, начинающаяся на втором году жизни задержкой нервно-психического развития, сопровождающаяся мышечной гипотонией, ослабленными или отсутствующими сухожильными рефлексами. Состояние ухудшается прогрессивно, появляются нистагм, атаксия, судороги, слепота вследствие атрофии зрительных нервов, децеребрационные явления.

Ювенильная форма развивается в возрасте 5-10 лет с подобными симптомами, но прогрессирует гораздо медленнее. Сначала преобладают поведенческие нарушения, расстройства речи или зрения и смертельный исход наступает в позднем юношеском возрасте.

Для диагностики имеют значение замедленная нервная проводимость, наличие метахроматических субстанций в осадке мочи. Биохимическое исследование устанавливает массивную экскрецию сульфатидов с мочой, а энзиматический дефект может быть доказан в моче, сыворотке крови, кожных фибробластах, так же как и в мозговой, печеночной и почечной ткани. Пренатальная диагностика была многократно осуществлена с успехом, несмотря на то, что в некоторых случаях возникали затруднения в связи с наличием низкой энзиматической активности у гетерозиготных носителей.

Множественная сульфатазная недостаточность (мукосульфатидоз)

Болезнь описана Austin в 1963 г. Характерным является сочетание клинических черт поздней инфантильной формы метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза. Заболевание вызвано дефицитом всех трех изоэнзимов арилсульфатазы - А, В и С, который может быть установлен в моче, лейкоцитах и кожных фибробластах, а также в мозге, печени и почках.

Клиника. Болезнь начинается в грудном возрасте задержкой психомоторного развития. Впоследствии появляются нистагм, атаксия, квадриплегия, судороги и нарушении слуха и зрения в связи с атрофией зрительных нервов. Кроме того, нередко обнаруживают умеренную гепатоспленомегалию и костные изменения - остеопороз, дисплазию фаланг, позвонков и костей таза. В головном мозге, печени, селезенке и почках обнаруживается накопление метахроматических субстанций (сульфатиды), так же как и мукополисахаридов (гепаран сульфат). В моче кроме метахроматических гранул обнаруживается повышенная экскреция мукополисахаридов, а в белом веществе костного мозга и периферической крови - т. н. тельца Альдера-Рейли. Метаболический эффект можно доказать в лейкоцитах и кожных фибробластах. В принципе пренатальная диагностика и установление носительства возможны.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова