Мелфалан: назначение к применению, отзывы и цены. Для парентерального применения

Формула: C13H18Cl2N2O2, химическое название: 4-[Бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Мелфалан первично повреждает молекулы ДНК и нарушает ее редупликацию и полимеризацию, останавливает образование белка и способствует формированию дефектных форм РНК и ДНК. Вследствие взаимодействия мелфалана с сульфгидрильными, фосфатными и прочими группами белков и нуклеиновых кислот, а также ковалентного связывания мелфалана с гуанином в 7 позиции, возможна блокада перекрестных межцепочечных обратимых сшивок в молекуле ДНК, что и обуславливает цитотоксичность мелфалана. Также нарушается и клеточная репликация. Мелфалан активен в отношении активно делящихся и покоящихся опухолевых клеток. В цикле митоза конец фазы G2 и переход G2-M (а при использовании более высоких доз препарата и переход S-G2) являются наиболее чувствительными к действию препарата. Образованием нестабильного этилениммониевого иона объясняется активность мелфалана. Нарушение митоза клеток (вплоть до полной остановки митотического деления) является ранним признаком повреждения опухоли. Мелфалан вызывает уменьшение активности кислой фосфатазы (увеличивается активность щелочной фосфатазы), фосфомоноэстераз, стойкие нарушения гликолиза. Мелфалан замедляет фосфорилирование адениловой кислоты.
Также как структурный аналог фенилаланина, мелфалан включается в метаболизм клеток опухоли. В митохондриях обнаруживаются наиболее ранние ультрамикроскопические изменения. При введении препарата внутривенно в стандартных дозах наблюдается объективный эффект примерно у половины пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников, при введении препарата внутривенно в высоких дозах достигается полная ремиссия у половины пациентов с множественной миеломой (не завися от того, используется ли защита при помощи аутологического костного мозга или нет).
Было продемонстрировано значительное повышение выживаемости (при отсутствии признаков болезни) у детей с прогрессирующей нейробластомой в проспективном рандомизированном исследовании.
Мелфалан характеризуется высокой избирательностью специфического действия. В жизненно важных органах необратимых изменений не наблюдается (кроме костного мозга) при полной гибели ткани опухоли. Характерной морфологической особенностью мелфалана является регенерация нервных волокон и стимуляция процессов пролиферации соединительной ткани, которая окружает опухоль. Нарушение цитофизиологической активности тканей и сдвиги содержания нуклеиновых кислот наиболее отчетливо после разового введения проявляются на 3 – 7 сутки. Ко вторым суткам уменьшается содержание лейкоцитов (лимфоцитов, гранулоцитов), к пятому дню наблюдается максимальное их снижение. Мелфалан усиливает секрецию кортикостерона, увеличивает фолликулостимулирующую функцию гипофиза.
280 мг/м2 - максимально переносимая доза мелфалана. Дозолимитирующими осложнениями при его использовании являются нарушения центральной нервной системы и мукозиты. Необратимо (при длительной терапии) и дозозависимо мелфалан угнетает функцию половых желез, вызывая азооспермию или аменорею. Продолжительное использование мелфалана может привести к развитию вторичных злокачественных опухолей (как отдаленный эффект).
Мелфалан оказывает мутагенное действие в бактериальных системах, канцерогенное действие, в клетках животных и человека in vivo и in vitro вызывает хромосомные аберрации. При введении крысам 6 – 18 мг/м2 в сутки препарата в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие.
После приема внутрь содержание препарата в плазме сильно варьируется и зависит от кишечного всасывания, выраженности гидролиза при первом прохождении через печень. Прием мелфалана после еды сопровождается повышением времени достижения максимальной концентрации в сыворотке и уменьшением AUC на 39 – 45%. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. В плазме крови мелфалан появляется через 0 - 336 минут, спустя 2 часа достигается максимальная концентрация в плазме и равняется 70 - 630 нг/мл. Конечный период полувыведения из плазмы равен 90 ± 57 минут; в моче в течение 24 часов определяется 11% активного вещества. При внутривенном введении уровень препарата в плазме биэкспоненциально быстро снижается: период полувыведения фазы распределения примерно составляет 7,7 ± 3,3 минуты, фазы терминальной элиминации - 108 ± 20,8 минут. Выводится из плазмы в основном путем химического гидролиза до дигидроксимелфалана и моногидроксимелфалана. При инфузии мелфалана в течение 2 минут в дозах 5 – 23 мг/м2 у 10 пациентов с множественной миеломой или карциномой яичников суммарные конечный и начальный периоды полувыведения составили соответственно 76,9 ± 40,7 минут и 8,1 ± 6,6 минут. Объем распределения (средние величины) равен 12,2 ± 6,5 л и 29,1 ± 13,6 л, средний клиренс 342,7 ± 96,8 мл/мин. При инфузии 70–200 мг/м2 препарата в течение 2 – 20 минут у 28 больных с различными злокачественными новообразованиями периоды полувыведения составили 73,1 ± 45,9 минут и 8,8 ± 6,6 минут соответственно. Объем распределения (средние величины) равен 18,2 ± 11,7 л и 40,2±18,3 л, средний клиренс 564,6 ± 159,1 мл/мин. При проведении гипертермической перфузии нижней конечности 11 больным с прогрессирующей злокачественной меланомой периоды полувыведения составили 46,5 ± 17,2 минут и 3,6±1,5 минут соответственно. Средние величины объема распределения 1,01 ± 0,28 л и 2,87±0,8 л, средний клиренс 55±9,4 мл/мин. В цереброспинальную жидкость мелфалан почти не проникает. С белками плазмы (альбумином и на 20% с кислым альфа1-гликопротеином) связывается на 60 – 90%, примерно 30% - необратимо.
Мелфалан инактивируется в тканях и жидкостях организма и примерно 6 часов сохраняется в активной форме в крови. Средний объем распределения составляет 0,5 л/кг. Выводится на 50% почками (в неизменном виде - 10 – 15%) и на 20 – 50% с фекалиями. При нарушении функционального состояния почек отмечается уменьшение клиренса. Кумулирует при использовании больших доз, проведение гемодиализа малоэффективно.

Показания

Для приема внутрь: истинная полицитемия, множественная миелома. Для инъекций: лимфоэпителиальная опухоль Шминке, прогрессирующая нейробластома у детей, множественная миелома, меланома конечностей, саркома мягких тканей конечностей (включая и гемангиоэндотелиому) - регионарная перфузия.
Интраперитонеальное и внутриартериальное введение относительно высоких доз: меланома (поздние стадии), рак прямой и толстой кишки, нейробластома. Рефрактерная злокачественная патология крови с дальнейшей пересадкой аутологичного костного мозга.

Способ применения мелфалана и дозы

Препарат принимается внутрь, вводится внутривенно (в течение 15 – 20 минут), внутриплеврально, внутрибрюшинно, внутриартериально, в виде гипертермической регионарной перфузии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют в зависимости от выраженности гематотоксического действия и на основании клинического эффекта. Взрослые, множественная миелома: внутривенно - 16 мг/м2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 недели при монотерапии, или 8–30 мг/м2 с интервалами 2 – 6 недель (при сочетании с цитостатиками), или однократно 100 – 200 мг/м2 (2,5 – 5 мг/кг); внутрь - 0,15 мг/кг в сутки, дробными дозами вместе с 40 мг преднизолона, в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 недель. Средняя длительность терапии составляет 1 год. Истинная полицитемия для достижения ремиссии: внутрь 6 – 10 мг в сутки в течение 5 – 10 дней, поддерживающая доза равна 2 – 4 мг в сутки 1 раз в неделю. При саркоме мягких тканей регионарная перфузия используется при терапии всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. При меланоме гипертермическая регионарная перфузия используется как адъювантное лечение при операции на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативная терапия при запущенных, но локализованных формах патологии. При прогрессирующей нейробластоме у детей - в течение 3 дней 100 – 240 мг/м2. При нарушении функционального состояния почек (клиренс 30 – 50 мл/мин) дозу необходимо снизить на 50%. Полная доза может использоваться только при уровне тромбоцитов не меньше 100 109/л и лейкоцитов не меньше 4 109/л; при понижении соответственно до 75 109/л и 3 109/л доза равна 75%, до 50 109/л и 2 109/л - 50%. При уменьшении числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л терапию необходимо отменить.
При приготовлении растворов мелфалана нужно руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами. Для введения внутривенно раствор готовят ex tempore: растворяют лиофилизированный порошок в 10 мл прилагаемого растворителя (необходимо его добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Приготовленный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для введения внутривенно не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Использование мелфалана возможно только под контролем врача, который имеет опыт химиотерапии. До лечения и во время него (с небольшими интервалами) необходим контроль гематокрита или гемоглобина, количества тромбоцитов, лейкоцитов (дифференциальное и общее), концентрации креатинина, азота мочевины, мочевой кислоты, контроль массы тела пациентов. При развитии таких симптомов, как озноб, охриплость или кашель, лихорадка, боли в в боку или нижней части спины, затрудненное или болезненное мочеиспускание, кровоизлияния или кровотечение, кровь в кале или моче, черный стул, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия развивается в течение 2 – 3 недель после начала терапии (у части пациентов в течение 5 дней), максимально низкий уровень развивается в течение 3 – 5 недель, в течение 4 – 8 недель нормализуется уровень форменных элементов (при развитии симптомов выраженной гематотоксичности терапию необходимо отменить до их устранения). Вероятность лейкемизации повышается при увеличении величины кумулятивной дозы и продолжительности терапии. При полихимиотерапии для устранения гематотоксичности возможно применение реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после использования высокой дозы препарата, или применение стимуляторов гемопоэза (филграстим и прочие). При тромбоцитопении необходима крайняя осторожность во время выполнения инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (чтобы своевременно выявить признаки кровоточивости), отказ от внутримышечных инъекций и ограничение частоты венопункций, контроль уровня крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным нужно с осторожностью делать маникюр, бриться, чистить зубы, проводить стоматологические вмешательства, пользоваться зубочистками и зубными нитями, необходимо избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты (чаще развивается в начале терапии), необходим прием достаточного количества жидкости, дальнейшее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование средств, которые подщелачивают мочу. Важно не использовать меньшее или большее количество препарата; при пропуске приема, доза не восполняется, в том числе и не удваивается последующая доза. Необходимо отсрочить вакцинации пациенту, а также членам его семьи, которые проживают с ним. Не контактировать с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики. При терапии необходимы адекватные меры контрацепции. При попадании препарата с кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть водой с мылом (кожу) или водой (слизистые оболочки).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, кормление грудью, беременность, угнетение функции костного мозга (понижение числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л).

Ограничения к применению

Нужна оценка соотношения польза-риск при ветряной оспе, опоясывающем лишае и прочих системных инфекциях, тяжелых сопутствующих заболеваниях, паренхиматозном гепатите, мочекаменной болезни, гиперурикемии, подагрическом артрите, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей цитотоксической или лучевой терапии (назначать следует не раньше чем через 3 – 4 недели), терминальной стадии болезни, нарушении функционального состояния почек, в детском и пожилом возрасте (эффективность и безопасность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование мелфалана противопоказано при беременности. На время терапии мелфаланом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия мелфалана

Система пищеварения: анорексия, язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, стоматит, рвота (в 30%), диарея, эзофагит;
система кровообращения и кровь: гемолитическая анемия, миелодепрессия (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), кровоизлияния и кровотечения, веноокклюзионные поражения, васкулит, остановка сердца;
система дыхания: кашель, фиброз легочной ткани, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит;
мочеполовая система: затрудненное, болезненное мочеиспускание, гиперурикемия, гематурия, нефропатия, протеинурия, отеки, гипофункция яичников (в особенности в период перед менопаузой), азооспермия, аменорея;
аллергические реакции: анафилактический шок, анафилаксия, отек Квинке, кожная сыпь, крапивница, зуд;
прочие: развитие инфекций, нарушение функций центральной нервной системы, повышение температуры тела, болевой синдром (боль в боку, спине), алопеция, озноб, некроз околососудистого пространства, увеличение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты, ощущение покалывания или/и жара в месте введения.

Взаимодействие мелфалана с другими веществами

Хлорпромазин, пиразолоновые производные, хлорамфеникол, лучевая терапия и прочие миелотоксичные средства усиливают миелодепрессию (тромбоцитопению, нейтропению). Мелфалан ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при применении вакцин, которые содержат живые вирусы, усиливает побочные реакции вакцинации и репликацию вируса. Налидиксовая кислота при внутривенном введении мелфалана может вызвать геморрагический некротический энтероколит (у детей), циклоспорин - тяжелую почечную недостаточность. Эффект мелфалана усиливает преднизолон. Цисплатин индуцирует нарушение функционального состояния почек. Наблюдается перекрестная гиперчувствительность к хлорамбуцилу. Увеличивая уровень мочевой кислоты в крови, мелфалан уменьшает эффект противоподагрических средств (колхицина, аллопуринола, сульфинпиразона или пробенецида) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима корректировка доз последних препаратов). Урикозурические препараты повышают риск развития нефропатии. Мелфалан несовместим с инфузионными растворами, которые содержат декстрозу; возможно совместное использование с 0,9% (в массовом соотношении) раствором хлорида натрия для инфузий.

Передозировка

При передозировке мелфаланом развиваются миелосупрессия, нарушение сознания, тошнота и рвота, мышечный паралич, судороги, холиномиметические эффекты, стоматит, мукозит, колит, геморрагические поражения желудочно-кишечного тракта, диарея, гипонатриемия, респираторный дистресс-синдром взрослых, нефротоксичность. Необходимо: госпитализация, контроль жизненно важных функций, симптоматическое лечение, при необходимости - назначение антибиотиков широкого спектра действия, переливание компонентов крови (при панцитопении), лейкоцитарной и тромбоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга. Проведение гемодиализа неэффективно.

П N015839/01-210708

Торговое название препарата: Алкеран.

Международное непатентованное название:

мелфалан (melphalan).

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: мелфалан 2 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай ® белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол).

Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесены надписи: «GX ЕЮ» и на другой стороне: «А». Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.

Код ATX: L01AA03.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связьшании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток.
Фармакокинетика
Всасывание препарата при приеме внутрь неполное и вариабельное: время обнаружения препарата в плазме колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.
Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. После приема мелфалана внутрь в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела максимальная плазменная концентрация (87-350 нг/мл) отмечается через 0.5-2,0 ч. Связь с белками плазмы - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0,5 л/кг. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма. Средний период полувыведения - 1,12±0,15 ч.
При приеме таблеток Алкерана непосредственно после приема пищи время достижения максимальных концентраций увеличивается, а площадь под фармакокинетической кривой («Концентрация в плазме - время») уменьшается на 39-45%.
Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), с фекалиями - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе.

Показания к применению

Множественная миелома
Прогрессирующий рак яичников
Истинная полицитемия

Противопоказания

Повышенная чувствительность к мелфалану и другим составным частям таблеток.
Беременность и период кормления грудью

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопения (ниже 50000/мкл), ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, терминальная стадия болезни; тяжелые сопутствующие заболевания: паренхиматозный гепатит, подагрический артрит, уратная нефропатия, нефрит и заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

Способ применения и дозы
Внутрь. При приеме таблетки не следует делить на части.
Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата.
Множественная миелома
Обычно доза составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки (принимается в несколько приемов) в течение 4 дней с интервалами в 6 недель.
Для получения более подробной информации по использованию других схем терапии рекомендуется обратиться к специальной литературе.
В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон, что повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией Алкераном, комбинированная терапия обычно проводится интермиттирующими курсами.
Длительная терапия свыше одного года не улучшает результаты.
Прогрессирующий рак яичников
Обычно доза составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют через каждые 4-8 недель или по мере восстановления функции костного мозга.
Истинная полицитемия
Для индукции ремиссии препарат, как правило, назначают в дозе 6-10 мг/сут. в течение 5-7 дней, затем дозу снижают до 2-4 мг/сут. до достижения терапевтического эффекта. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе 2-6 мг один раз в неделю.
Применение у детей
Алкеран в обычном диапазоне доз применяется у детей лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Применение у пациентов пожилого возраста
Алкеран часто используется у лиц пожилого возраста в обычном диапазоне доз, при этом следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний. Специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Клиренс Алкерана при почечной недостаточности может быть снижен. Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы Алкерана у пациентов с почечной недостаточностью, однако целесообразно на начальных этапах лечения до установления его переносимости проводить терапию в сниженных дозах. Пациенты при этом должны находиться под тщательным наблюдением. Начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови.

Побочное действие
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, редко - анемия.
Со стороны печени и системы пищеварения: тошнота, рвота (у 30%), диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цйтостатической терапии), редко - нарушение функции печени, клинически проявляющиеся гепатитом или желтухой.
Аллергические реакции: крапивница, отек, кожная сыпь, анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит и фиброз легких.
Прочие: гиперурикемия, редко - алопеция, очень редко - гемолитическая анемия. Возможно развитие аменореи и азооспермии. У больных с изначальными признаками почечной недостаточности на фоне приема мелфалана на ранних этапах лечения отмечалось выраженное преходящее повышение уровня мочевины в сыворотке крови. На фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций. Мелфапан (как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза.

Передозировка
Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки Алкерана при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение - симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4-х недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации.

Взаимодействием другими препаратами и другие формы взаимодействия
Одновременное назначение с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
Хлорпромазин, хлорамфеникол и метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия.
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает).
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Особые указания
Алкеран следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Поскольку Алкеран является сильнодействующим миелосупрессивным средством, необходимо проводить регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.
Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
При назначении больным с множественной миеломой и сопутствующей ХПН возможно временное увеличение содержания мочевины в плазме.
Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол.
Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата); другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
При использовании Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.
Женщинам и мужчинам во время лечения Алкераном и как минимум в течение 3 мес. после его окончания следует использовать надежные способы контрацепции.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг.
По 25 таблеток во флакон из желтого стекла типа III. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную

Условия хранения
При температуре от 2 до 8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек.
По рецепту.

Производитель
Экселла Пмбх, Германия / Excella GmbH Germany
Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт

Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: 2 мг мелфалана в 1 таблетке.

Препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное действия.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G 2 и переход G 2 -M; при более высоких дозах — переход S-G 2 .

Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях.

При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг).

Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м 2 .

Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. При введении крысам в дозах 6-18 мг/м 2 /сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Фармакокинетика. Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьируется и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением времени достижения С max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин, C max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т 1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T 1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м 2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т 1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м 2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т 1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины объема распределения 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т 1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа 1 -гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний объем распределения — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Показания к применению:

Для приема внутрь: , истинная .

Для инъекций: множественная миелома, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, конечностей, прогрессирующая у детей, конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) — .

Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз: нейробластома, меланома (поздние стадии), толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

Важно! Ознакомься с лечением ,

Способ применения и дозы:

Внутрь, в/в (в течение 15-20 мин), в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия.

Взрослым, при множественной миеломе: внутрь — 0,15 мг/кг/сут, дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона, в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 нед; в/в — 8-30 мг/м 2 с интервалами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м 2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 нед при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м 2 (2,5-5 мг/кг). Средняя продолжительность лечения — 1 год.

При истинной полицитемии для достижения ремиссии обычно назначают внутрь 6-10 мг/сут в течение 5-10 дней, поддерживающая доза — 2-4 мг/сут 1 раз в неделю.

При меланоме гипертермическая регионарная перфузия применяется в качестве адъювантной терапии при хирургических вмешательствах на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания.

При саркоме мягких тканей регионарная перфузия применяется при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическим лечением.

Прогрессирующая нейробластома у детей — 100-240 мг/м 2 в течение 3 дней.

При нарушении функции почек (Cl 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4·10 9 /л и тромбоцитов не ниже 100·10 9 /л; при снижении до 3·10 9 /л и 75·10
9 /л соответственно доза составляет 75%, до 2·10 9 /л и 50·10 9 /л — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2·10 9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л лечение следует прекратить.

Особенности применения:

Применение при беременности и кормлении грудью. Противопоказано при беременности (особенно в I триместре). Категория действия на плод по FDA — D. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед, нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов).

Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.).

При возникновении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику , избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных .

С целью профилактики , обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается.

Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против ). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).

Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции . В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Особые указания. При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Побочные действия:

Со стороны органов ЖКТ: , желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии), (30%), .

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, ), кровотечения и кровоизлияния, веноокклюзионные поражения, .

Со стороны респираторной системы: кашель, фиброз легочной ткани, интерстициальный .

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, нефропатия,

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению).

Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей).

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон.

Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии.

Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу.

Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10 9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л).

Ограничения к применению. Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий и другие системные инфекции, тяжелые сопутствующие заболевания, нефротоксичность, взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Условия хранения:

Хранить при температуре 15-25 °C, в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не употреблять после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Таблетки 2 мг, 20 таблеток в каждом блистере, по одному, два или три блистера вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.

Брутто-формула

C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

Фармакологическая группа вещества Мелфалан

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

148-82-3

Характеристика вещества Мелфалан

Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее .

Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G 2 и переход G 2 -M; при более высоких дозах — переход S-G 2 . Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м 2 . Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo . При введении крысам в дозах 6-18 мг/м 2 /сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьирует и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением T max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьирует от 0 до 336 мин, C max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т 1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T 1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м 2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т 1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м 2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т 1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины V d 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т 1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа 1 -гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний V d — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Применение вещества Мелфалан

Для приема внутрь: множественная миелома, истинная полицитемия. Для инъекций: множественная миелома, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, меланома конечностей, прогрессирующая нейробластома у детей, саркома мягких тканей конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) — регионарная перфузия . Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз: нейробластома, меланома (поздние стадии), рак толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные заболевания крови с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

Противопоказания

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, тяжелые сопутствующие заболевания, паренхиматозный гепатит, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), терминальная стадия болезни, нарушение функции почек, детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (особенно в I триместре).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Мелфалан

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии), стоматит, тошнота, рвота (30%), эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальный пневмонит.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, гипофункция яичников (особенно в период перед менопаузой), аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушение функций ЦНС , болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Хлорпромазин, хлорамфеникол, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты в крови, мелфалан снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ , гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Пути введения

Внутрь , в/в (в течение 15-20 мин), в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия.

Меры предосторожности вещества Мелфалан

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед , нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Фармакотерапевтическая группа L01AA03 - антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.

Основная Фармакологическое действие: бифункциональных алкилирующих соединение; алкилуе много внутриклеточных молекул, включая ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота), результатом чего является нарушение деления клетки опухоли или клеток лимфоидной ткани и ее гибель.

ПОКАЗАНИЯ: множественная миелома БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) поздние стадии рака яичника БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) ; карцинома молочной железы (монотерапия или в сочетании с другими препаратами) дополнения к хирургическому лечению рака молочной железы БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) истинной полицитемии БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) при введении путем региональной артериальной перфузии - лечение локализованной малигнизированных меланомы конечностей БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), локализованной саркомы мягких тканей конечностей БНФ, у высоких в /в (введение) терапевтических дозах - лечение поздних стадий нейробластомы у детей БНФ.

Способ применения и дозы: при пероральном применении: множественная миелома - типичная схема перорального применения - 0,15 мг /кг в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторять с интервалом 6 недель БНФ (дополнительно добавляется преднизолон) продления срока лечения более одного года не улучшает результаты; аденокарцинома яичников (поздние стадии): типичный режим лечения - 0,2 мг /кг в сутки перорально в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 4-8 недель БНФ или к восстановлению показателей формулы периферической крови карцинома молочных желез: применяется перорально в дозе 0,15 мг /кг или 6 мг/м2 в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 6 недель истинная полицитемия: для индукции ремиссии применяются дозы 6-10 мг в течение 5-7 дней, после достижения удовлетворительного степени ремиссии назначаются дозы 2-4 мг в сутки, для поддерживающей терапии - 2-6 мг в неделю БНФ, при парентеральном применении: множественная миелома (отдельные др. .. или в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе) - от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 с интервалом от 2 до 6 недель (дополнительно применяется преднизолон) при самостоятельном применении стандартной в /в (введение) доза составляет 0,4 мг /кг (16 мг/м2), повторяющаяся с необходимым интервалом для восстановления функции костного мозга, при высокодозовых режимах применяются разовые в /в (введение) дозы 100-200 мг/м2 (2,5-5,0 мг /кг), но дозы, превышающих 140 мг/м2 применяемых защитой трансплантации аутологичного костного мозга, при почечной недостаточности дозы уменьшаются на 50% так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии, лечение следует проводить в специализированных центрах; аденокарцинома яичников (поздние стадии): при самостоятельном в /в (введение) применении доза составляет 1 мг /кг (40 мг/м2) с интервалом в 4 недели, при комбинированном применении с другими цитостатиками в /в (введение) доза составляет от 0,3 до 0,4 мг /кг (12 -16 мг/м2) с интервалом от 4 до 6 недель гипертермические регионарные перфузии: злокачественная меланома - используются как адъювантная терапия при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания; саркома мягкие мягких тканей: применяются при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения; поздние стадии нейробластомы у детей - между 100 и 240 мг/м2 (иногда разделены на три последовательные дни) под защитой трансплантации аутологичного костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и /или другими цитостатиками.

Побочное действие при применении ЛС: кровеносная и лимфатическая системы - очень часто угнетение костного мозга (лейкопения и тромбоцитопения), редко гемолитическая анемия иммунная система - редко АР (аллергические реакции) (крапивницы " Белгород, отек, кожная сыпь и анафилактический шок при повторном в /в введении) дыхательная система: редко интерстициальный пневмонит и легочный фиброз (включая летальные случаи) ЖКТ (желудочно-кишечный тракт) - очень часто тошнота, рвота и диарея, стоматит при высоких дозах. редко стоматит при обычных дозах: гепатобилиарной системы - редко от нарушения функциональных печеночных тестов в клинических проявлений гепатита и желтухи, кожа и п /к (подкожное введение) ткани - часто алопеция, редко макулопапулезная сыпь и зуд почки и мочевыводящих путей - часто временное повышение уровня мочевины на ранних стадиях терапии отмечалось у больных миеломой, которые имели поражения почек.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.

Формы выпуска ЛС: порошок для приготовления р-на для инъекций 50 мг табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Вакцины, содержащие убитые вирусы - может ослабляться эффект вакцинации при одновременном применении; вакцины, содержащие живые вирусы - может потенцироваться репликация вируса и наблюдаться усиление связанных с применением вакцины побичних эффектов налидоксова кислота - применение высоких доз в /в мелфалана с налидоксовою кислотой может приводить к летальному исходу в связи с возникновением геморрагического энтероколита; циклоспорин - высокие дозы в /в мелфалана при применении с циклоспорином у больных после пересадки костного мозга могут приводить к нарушениям функции почек

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность По возможности избегать применения, особенно в Ι триместре. Потенциальная опасность для плода должна быть сопоставима с ожидаемой пользой для матери
Лактация: Противопоказан.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: Назначать с осторожностью.
Нарушение функции почек Уменьшение дозы.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет В высоких инъекционных дозах применяется для лечения детской нейробластомы, дозы рассчитываются в зависимости от площади поверхности тела. В обычных дозах применяется очень редко, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет.
Лица пожилого и старческого возраста: Опыт применения ограничен. При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента.

Меры применения

Информация для врача: Сильный миелосупрессивный средство, существенное значение имеет проверка картины крови, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение временно прекратить. С осторожностью применять пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг. Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется. Инъекции вызывают повреждения мягких ткани вокруг сосудов при экстравазальная попадании препарата, поэтому не вводится в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с в /в инфузией ч /отдельный порт или путем катетеризации центральных вен. При назначении высоких доз инъекционного мелфалана решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционной препаратов, при необходимости - препаратов крови. Нужно убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента. Раствор должен готовиться при комнатной t0 путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который прилагается. Добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать фл. (Флакон) до полного растворения. Полученный р-н содержит эквивалент 5 мг /мл безводного мелфалана и рН примерно 6,5. Раствор имеет ограниченную стабильность, поэтому должен готовиться непосредственно перед применением. Весь неиспользованный р-н следует вылить. Готовый р-н нельзя замораживать, так как это может вызвать преципитацию. Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 ° С), общее время от приготовления р-на для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 ч (Время) Если в р-тых или разведенных р-нах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.
Информация для пациента: Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Терапия должна проводиться только при правильно установленном диагнозе. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции. Если р-н попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. При попадании р-на в глаза, их следует немедленно промыть р-ром натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если р-н натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.