Лейкеран - официальная инструкция по применению. Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Цитотоксический эффект хлорамбуцила связан с нарушением репликации ДНК. В терапевтической дозе более избирательно действует на лимфоидную ткань.

Показания к применению препарата Хлорамбуцил

болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинских лимфом, хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема, неоперабельная аденокарцинома яичников, рак молочной железы .

Применение препарата Хлорамбуцил

Внутрь; дозу устанавливают индивидуально. Обычно хлорамбуцил применяют в сочетании с другими антибластомными средствами.
Взрослым при лимфогранулематозе в качестве монотерапии назначают в дозе 0,2 мг/ кг/ сут в течение 4-8 нед; при неходжкинских лимфомах — 0,1-0,2 мг/кг/сут, поддерживающую терапию проводят прерывистыми курсами, назначая хлорамбуцил в сниженной суточной дозе. Хлорамбуцил показан для лечения больных с запущенной диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивами заболевания после проведенной радиотерапии. При лечении больных с неходжкинской лимфомой эффективность монотерапии хлорамбуцилом и полихимиотерапии приблизительно одинакова.
При хроническом лимфолейкозе лечение хлорамбуцилом обычно начинают с дозы 0,15 мг/кг/сут и продолжают до тех пор, пока количество лейкоцитов не снизится до 10 000 в 1 мм3. Через 4 нед после окончания первого курса лечения можно провести повторный курс в дозе 0,1 мг/кг/сут. У некоторых больных после 2 лет лечения количество лейкоцитов уменьшается до нормального уровня, не пальпируются селезенка и лимфатические узлы, а количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается до 20%. Ежедневный прием хлоамбуцила не имеет терапевтических преимуществ перед лечением прерывистыми курсами с назначением в высоких дозах; частота возникновения побочных эффектов при обеих методиках примерно одинакова.
Хлорамбуцил является препаратом выбора при макроглобулинемии Вальденстрема. Рекомендуемые начальные дозы составляют 6-12 мг/сут до появления лейкопении , затем лечение продолжают в течение длительного времени в поддерживающей дозе 2-8 мг/сут.
При монохимиотерапии карциномы яичников хлорамбуцил обычно назначают в дозе 0,3 мг/кг/сут в течение 4-6 нед до появления лейкопении . Для поддержания количества лейкоцитов на уровне не выше 4000 в 1 мм3 назначают в дозе 0,2 мг/кг/сут. Обычно проводят курсы поддерживающей терапии продолжительностью 2-4 нед с интервалом 2-6 нед.
При неоперабельном раке молочной железы хлорамбуцил в качестве монотерапии назначают в дозе 0,2 мг/кг/сут в течение 6 нед. Можно назначать с преднизолоном в дозах 14-20 мг/ сут независимо от массы тела на протяжении 4-6 нед пациентам без выраженной миелосупрессии. Хлорамбуцил можно также назначать в комбинации с метотрексатом, флуороурацилом и преднизолоном в дозе 5-7,5 мг/м2/сут.
Схемы дозирования при болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах у детей аналогичны схемам лечения у взрослых.

Противопоказания к применению препарата Хлорамбуцил

Абсолютных противопоказаний нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует применять в период беременности (особенно в I триместр) и кормления грудью, при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях пищеварительного тракта.

Побочные эффекты препарата Хлорамбуцил

Возможны миелосупрессия (лейкопения , тромбоцитопения , анемия), иногда — необратимая аплазия костного мозга, тошнота, рвота, изъязвления слизистой оболочки полости рта, тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония, нарушение функции печени, желтуха, лихорадка, периферическая нейропатия, асептический цистит , судорожные припадки у детей с нефротическим синдромом и нарушения мозгового кровообращения (у взрослых), тератогенное действие, аменорея, нарушение сперматогенеза (азооспермия у пациентов, получивших хлорамбуцил в общей дозе не менее 400 мг).

Особые указания по применению препарата Хлорамбуцил

Лечение хлорамбуцилом может осуществлять только опытный химиотерапевт.
Так как хлорамбуцил способен вызывать необратимую аплазию костного мозга, необходим тщательный контроль состава периферической крови в течение всего периода лечения.
Следует учитывать, что снижение количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови после отмены хлорамбуцила может продолжаться в течение 10 дней и более.
Не назначают больным, недавно прошедшим курс радио- или химиотерапии.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг. Больные с признаками нарушения функции костного мозга должны находиться под тщательным врачебным наблюдением, так как у них может возникать дополнительная миелосупрессия, обусловленная азотемией. Метаболизм хлорамбуцила изучен недостаточно, поэтому больным с серьезным нарушением функции печени его следует назначать в сниженных дозах.
Хлорамбуцил является потенциальным мутагенным, тератогенным и канцерогенным агентом. При назначении хлорамбуцила потенциальный риск развития лейкоза необходимо сопоставлять с ожидаемым эффектом. Не следует назначать хлорамбуцил в период беременности, особенно в I триместр. В каждом случае потенциальную опасность хлорамбуцила для плода следует сопоставлять с его возможным положительным эффектом для здоровья матери. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Взаимодействия препарата Хлорамбуцил

фенилбутазон может повышать токсичность хлорамбуцила.

Передозировка препарата Хлорамбуцил, симптомы и лечение

Отмечаются обратимая панцитопения, поражение нервной системы (повышенная возбудимость, атаксия, судорожные припадки). Специфического антидота нет; лечение симптоматическое. Проводят контроль гематологических показателей, при необходимости — гемотрансфузию.

Список аптек, где можно купить Хлорамбуцил:

• Санкт-Петербург

Фармакотерапевтическая группа L01AA02 - антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.

Основная Фармакологическое действие: цитостатическая препарат алкилирующего действия, эффект которого связан с нарушением репликации ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), в терапевтических дозах больше влияет на лимфоидную ткань, чем на гранулоциты; может вызывать необратимую миелосупрессии.

ПОКАЗАНИЯ: болезнь Ходжкина ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), некоторые формы неходжкинской лимфомы ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), хр.лимфоцитарний лейкоз ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), макроглобулинемии Вальденстрема ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск).

Способ применения и дозы: перорально; болезнь Ходжкина - при назначении одного хлорамбуцила стандартная доза составляет 0,2 мг /кг /сут в течение 4-8 недель БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), в составе комбинированной терапии применяются различные режимы лечения; может применяться вместо азотистого иприта, у него меньшая токсичность, но аналогичные терапевтические результаты; неходжкинская лимфома - стандартная первая доза составляет 0,1-0,2 мг /кг /сут в течение 4-8 недель, поддерживающая терапия - уменьшение суточной дозы или интермиттирующая курсы лечения БНФ; поздние стадии диффузной лимфоцитарной лимфомы - нет существенной разницы в полученных результа комбинированной химиотерапии или применения одного хлорамбуцила; показан при рецидивах после лучевой терапии; хр.лимфоцитарний лейкоз (назначается только после появления у больного клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга) - сначала назначается взрослому в дозе 0,15 мг /кг /сутки до момента, пока общий лейкоцитоз не уменьшается до 10х109 /л, лечение восстанавливается ч /з 4 недели после окончания первого курса и продолжается в дозе 0,1 мг /кг /сут БНФ, при признаках недостаточности костного мозга необходимо назначить преднизолон; макроглобулинемии Вальденстрема - препарат выбора - взрослым начинается с дозы 6-12 мг /сут до появления лейкопении, затем лечение продолжается БНФ течение неопределенного времени в дозе 2-8 мг /сут.

Побочное действие при применении ЛС: Часто г. (Острый) вторичные гематологические злокачественные новообразования (лейкозы и миелодиспластический синдром), главным образом после длительного лечения; лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения или угнетение костного мозга анемия, судороги у детей с нефротическим синдромом, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, диарея и появление язв на слизистой оболочке рта) медикаментозная лихорадка. Редко сыпь, АР (аллергические реакции) (крапивница и ангионевротический отек, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) случаи фокальных и генерализованных судорог; двигательные расстройства, включая тремор, подергивания и миоклония при отсутствии судорог, периферическая нейропатия, тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония гепатотоксичность, желтуха, асептический цистит

Противопоказания к применению ЛС: Гиперчувствительность к хлорамбуцила или любого другого компонента препарата

Формы выпуска ЛС: табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Фенилбутазон-уменьшать стандартные дозы хлорамбуцила учитывая возможность увеличения его токсичности. Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами имуноскомпроментованих больных.

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность Избегать применения, особенно в первом триместре.
Лактация: Противопоказан

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: Уменьшить дозу при тяжелых нарушениях функции.
Нарушение функции почек Назначать с осторожностью.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет Для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей. Схемы дозирования аналогичные схемы лечения взрослых.
Лица пожилого и старческого возраста: Специальных рекомендаций нет

Меры применения

Информация для врача: Иммунизация с применением живых вакцин может приводить к возникновению инфекционных осложнений в имуноскомпроментованих пациентов, ее проведение не рекомендуется. Может вызывать необратимую супрессию костного мозга, необходимо тщательное наблюдение за состоянием картины крови в течение периода лечения. В терапевтических дозах вызывает супрессию лимфоцитоз, влияет на нейтрофилы, тромбоциты и уровень Hb (уровеньь гемоглобина). Прекращение приема не является необходимым при первых признаках снижения количества нейтрофилов, помнить, что это падение может продолжаться в течение 10 дней и более после приема последней дозы. Не назначается больным, недавно проходили курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг /кг массы тела. Дети с нефротическим с-мом, пациенты, которым назначена пульс-терапия, больные с судорогами в анамнезе требуют особенно тщательного наблюдения, у них повышен риск развития судорог. Вызывает хроматидные и хромосомные повреждения. Риск развития г. (Острый) лейкоза после лечения хр. (Хронический) лимфоцитарного лейкоза, остается невыясненным, является г. (Острый) лейкоз результатом естественного течения заболевания или его причиной является химиотерапия. Применение хлорамбуцила значительно повышает количество случаев развития г. (Острый) лейкозов. Риск лейкоза должен оцениваться по сравнению с потенциальным положительным эффектом препарата. Может вызывать супрессию функции яичников, возникновение аменореи после лечения.
Информация для пациента: Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции.

Инструкция к средству ХЛОРАМБУЦИЛ, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Международные непатентованные наименования (МНН) - активные вещества или действующие вещества лекарственных средств

Инструкция по применению

Латинское название вещества

Фармакология

Противоопухолевое бифункциональное алкилирующее средство, производное ароматического азотистого иприта. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этиленимониума между 2 нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию. В терапевтических дозах подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты. Способен вызвать необратимую миелосупрессию. Клинические эффекты обычно проявляются через 3-4 нед.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C max в плазме достигается через 1 ч. Связывание с белками составляет 99%. Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита фенилацетатного производного иприта. Не проникает через ГЭБ (в спинномозговой жидкости не обнаруживается). Проникает через плацентарный барьер.

T 1/2 хлорамбуцила составляет около 1.5 ч, активного метаболита - 2.5 ч. Выводится почками, менее 1% в виде неизмененного вещества или фенилацетатного производного иприта, остальная часть - в виде других метаболитов.

Противопоказания ХЛОРАМБУЦИЛ

Беременность, повышенная чувствительность к хлорамбуцилу.

Ограничения к применению

С осторожностью применяют у пациентов с угнетением функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия, в т.ч. связанные с развитием злокачественного процесса и на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии), при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях ЖКТ, у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), другими инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), у больных с повышенным риском развития судорог, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками.

Во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, гемоглобина; контроль картины периферической крови, активности трансаминаз печени, ЩФ, ЛДГ и концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Пациентам, ранее получавшим цитостатики или подвергавшимся лучевой терапии, хлорамбуцил назначают не ранее чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Пациентам с нарушениями функции почек требуется строгое наблюдение, т.к. у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени хлорамбуцил следует применять в меньших дозах.

Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или при необходимости назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, подщелачивающих мочу.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие хлорамбуцила.

Медперсонал при работе с хлорамбуцилом должен руководствоваться правилами безопасности, принятыми для токсичных и раздражающих кожу веществ.

Применение при беременности и лактации

Противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие хлорамбуцила.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение Hb.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, кожные реакции (в т.ч. эритематозные высыпания), многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возбуждение, спутанность сознания, периферическая невропатия, параличи, эпилептиформные припадки (у детей с нефротическим синдромом), мышечные подергивания, выраженная слабость, тревожность, неуверенность при ходьбе, галлюцинации.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, интерстициальный легочный фиброз.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), асептический цистит.

Со стороны половой системы: нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия.

Прочие: вторичная малигнизация.

Взаимодействие

При одновременном применении хлорамбуцила с урикозурическими лекарственными средствами повышается риск развития нефропатии.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно взаимное усиление побочного действия.

Повышает токсичность средств, интенсивно связывающихся с белками плазмы за счет конкурентного взаимодействия.

При одновременном применении с иммунодепрессантами (ГКС, азатиоприн, АКТГ, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, меркаптопурин) повышается риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении хлорамбуцила с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

При одновременном применении хлорамбуцила с трициклическими антидепресантами, ингибиторами МАО, фенотиазинами и тиоксантенами понижается порог судорожной готовности и увеличивается риск развития судорожных припадков.

В экспериментальных исследованиях установлено, что при одновременном применении фенилбутазона и хлорамбуцила возможно усиление токсических эффектов последнего (это может потребовать снижения дозы).

Бифункциональный алкилирующий препарат. Алкилирование происходит за счет формирования реактивного радикала этиламмония. Предполагаемый механизм действия связан с образованием производными радикала этиламмония поперечной связи между двумя цепями спирали ДНК, что приводит к нарушению репликации. Хорошо всасывается после приёма перорально. Метаболизм происходит путём β-окисления боковой цепи масляной кислоты. Основным метаболитом хлорамбуцила является фенилуксусный иприт, характеризующийся более длительным T1 / 2 в плазме; он в значительной степени отвечает за алкилирующее действие препарата. До 60% производных лекарства выводится с мочой в течение 24часов после применения. t1/2 составляет примерно 2 часа.

Хлорамбуцил: инструкция по применению

Хронический лимфолейкоз. Применяется также при лечении некоторых форм неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, макроглобулинемии Вальденстрема. Также используется при нефротическом синдроме, в первую очередь у детей.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Возможно также возникновение перекрёстной реакции гиперчувствительности между хлорамбуцилом и другими алкилирующими препаратами. Препарат не должен применять пациентами, недавно прошедшими лучевую терапию или применяющими другие цитотоксические лекарства. Следует соблюдать предельную осторожность у детей с нефротическим синдромом, пациентов, проходящих импульсную терапию с применением высоких доз, а также у пациентов с приступами судорог в истории болезни из-за повышенного риска возникновения судорог. Следует проявлять осторожность у пациентов с нарушениями функции почек, потому как они находятся в группе повышенного риска из-за риска угнетения костного мозга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует рассмотреть снижение дозы. У пожилых пациентов целесообразно контролировать функции почек и печени. Из-за возможности возникновения необратимой миелосупрессии во время лечения следует проводить постоянный мониторинг показателей крови. В терапевтических дозах хлорамбуцил снижает количество лимфоцитов и, в меньшей степени, количество нейтрофилов, тромбоцитов, а также уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать лечение в случае появления первых симптомов уменьшения количества нейтрофилов; однако следует иметь в виду возможность дальнейшего сокращения их числа в течение 10 дней после применения последней дозы. В случае возникновения гипоплазии или инфильтрации костного мозга лимфоцитами, не следует превышать дозу 0,1 мг/кг массы тела/день. Хлорамбуцил приводит к повреждению у человека хроматид и хромосом. Известны случаи возникновения острого лейкоза после лечения хлорамбуцилом хронического лимфолейкоза. У пациенток с раком яичников, получавших алкилирующие препараты, в том числе хлорамбуцил, происходило значительное увеличение числа случаев возникновения острого лейкоза. У небольшого процента пациенток, получающих хлорамбуцил в течение длительного времени в качестве дополнительной терапии при лечении рака молочной железы, описаны случаи возникновения острой миелоидной лейкемии. Препарат содержит лактозу; не применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом или нарушениями первичного всасывания глюкозы-галактозы.

Взаимодействие с другими препаратами

Пациентам, применяющим фенилбутазон, возможно, потребуется уменьшить дозу хлорамбуцила из-за потенциального риска усиления токсических эффектов. Пациентам с ослабленным иммунитетом не рекомендуется использование вакцин, содержащих живые организмы.

Хлорамбуцил: побочные эффекты

Очень часто: миелосуппрессия (преходящая, если применение препарата будет своевременно прервано), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения. Часто: острые, вторичные гематологические злокачественные новообразования (особенно лейкемия и МДС), особенно после длительного лечения, анемия, судороги у детей с нефротическим синдромом, желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвы во рту. Не очень часто: сыпь. Редко: аллергические реакции, такие как крапивница или ангионевротический отек после первых доз; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; иногда прогрессирование кожной сыпи в более серьезное состояние, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, судорожные припадки у детей и взрослых, получающих ежедневную терапевтическую дозу или импульсы с применением высоких доз хлорамбуцила, гепатотоксичность, желтуха, аллергические реакции, такие как крапивница, ангионевротический отек после первых доз, лекарственная лихорадка. Очень редко: необратимая недостаточность костного мозга, двигательные расстройства (включая тремор, непроизвольные мышечные подергивания и миоклонические приступы, которые не являются судорожными припадками), периферическая невропатия, интерстициальный фиброз легких, интерстициальная пневмония, небактериальный цистит.

Беременность и лактация

Kaтегория D. Препарат является потенциально тератогенным, может подавлять функцию яичников и сперматогенез. Следует избегать применения хлорамбуцила во время беременности, особенно в первом триместре. Рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время применения препарата любым из партнеров. Не следует кормить грудью во время лечения хлорамбуцилом.

Хлорамбуцил: дозировка

Препарат применяется перорально. Хронический лимфолейкоз. Существует много способов применения хлорамбуцила, в которых он используется в качестве монотерапии или в комбинации с преднизоном. Наиболее часто используется один из трех способов дозировки. В первом первоначально применяется доза 0,15 мг/кг массы тела/день до снижения числа лимфоцитов крови до 10 000/μl. Лечение можно возобновить по истечении 4 недель после окончания первого цикла и продолжать, применяя дозу 0,1 мг/кг массы тела/день. Пациентам с подтверждёнными признаками недостаточности костного мозга необходимо сначала пройти лечение преднизолоном, терапия хлорамбуцилом может начаться только после восстановления костного мозга. Лимфогранулематоз. При монотерапии 0,2 мг/кг массы тела/день в течение 4–8 недель; препарат обычно применяется в комплексной терапии. Неходжкинская лимфома. 0,1–0,2 мг/кг массы тела/день в течение первых 4–8 недель, затем дозу необходимо уменьшить или временно прекратить применение препарата. Макроглобулинемия Вальденстрема. Первоначально 6–12 мг/день до возникновения лейкопении, далее 2–8 мг/день. При нефротическом синдроме 0,1-0,2 мг / кг массы тела / день в течение приблизительно 6 недель.

"Хлорамбуцил (Chlorambucil)" применяется в лечении и/или профилактике следующих заболеваний (нозологическая классификация - МКБ-10):

Брутто-формула: C14-H19-Cl2-N-O2

Код CAS: 305-03-3

Описание

Характеристика: Ароматическое производное из группы азотсодержащего иприта, бифункционального алкилирующего типа, циклонеспецифического действия. Гидролизуется в воде. Белый или белый со слабо-розовым или кремовым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Связывается с нуклеопротеидами клеточных ядер. Воздействует на цепи ДНК путем алкилирования посредством образования высокоактивных радикалов этиленимония, вызывает сшивку или разрывы нитей ДНК и нарушает их репликацию. В меньшей степени изменяет синтез РНК. Оказывает токсическое влияние как на делящиеся, так и на неделящиеся клетки. Угнетающе влияет на опухолевую и кроветворную ткань. Более избирательно действует на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Клинический эффект проявляется через 3-4 нед. У части пациентов при лечении в течение первых 2 лет нормализуется общее число лейкоцитов крови, относительное содержание лимфоцитов в костном мозге составляет 20%, устраняется спленомегалия и редуцируются увеличенные лимфатические узлы. Максимально переносимая доза — 400 мг/м^2. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении, а также при использовании в препубертатном возрасте) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект). Оказывает тератогенное действие: в опытах на крысах отмечено формирование врожденных пороков мочеполовой системы (включая отсутствие почки). Вызывает хроматидные и хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. В опытах на мышах проявлял канцерогенные свойства. У пациентов отмечалось развитие острого лейкоза и формирование других миелодиспластических процессов.

Быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Связывается с белками плазмы на 99%, преимущественно с альбумином. Распадается до фенилуксуснокислого иприта (основного метаболита), сохраняющего противоопухолевую активность и циркулирующего в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. C_max достигается в течение 0,25-2 ч. T_1/2 составляет 1,5 ч (хлорамбуцил) и 2,5 ч (активный метаболит). Проходит гистогематические барьеры, включая плацентарный. Хлорамбуцил и его активный метаболит (AUC последнего превышает в 1,33 AUC хлорамбуцила) спонтанно практически полностью переходят в моно- и дигидроксильные производные и в незначительном количестве (менее 1%) экскретируются с мочой.

Показания к применению

Применение: Лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома), хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, истинная полицитемия, болезнь Леттерера — Сиве, рак яичника, яичка, молочной железы, хорионэпителиома матки, нефротический синдром.

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. к другим алкилирующим препаратам, гипоплазия костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения), эпилепсия, почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени.

Ограничения к применению: Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (интервал должен составлять 4-6 нед), подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, нарушение функции печени и почек, травма головы, судорожные расстройства (в т.ч. в анамнезе), детский и пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, афтозный стоматит, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (некроз, цирроз), желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия — лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния.

Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, пневмосклероз, интерстициальная пневмония.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, асептический цистит, отеки, аменорея, азооспермия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: тремор, мышечная дрожь, возбуждение, нарушение сознания, атаксия, периферическая нейропатия, вялые параличи, галлюцинации, парциальные и/или системные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).

Со стороны кожных покровов: многоформная эритема, токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса — Джонсона, сыпь, дерматит и другие кожные аллергические реакции.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, суставах), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, вторичная малигнизация.

Взаимодействие: Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. На фоне приема трициклических антидепрессантов, галоперидола, мапротилина, ингибиторов МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), фенотиазинов или тиоксантенов повышается риск развития судорожных припадков (снижают судорожный порог). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. При одновременном применении с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, глюкокортикоиды, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин и др.) повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей. При одновременном применении с ловастатином (при трансплантации сердца) возрастает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать развитие миелодепрессии (нейтропения, тромбоцитопения). Совместим с другими цитостатическими препаратами в комбинированной химиотерапии (метотрексат, фторурацил), а также с преднизолоном.

Передозировка: Симптомы: панцитопения, нарушения функций ЦНС (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпиприпадков), усиление других побочных симптомов.

Лечение: госпитализация, мониторинг и поддержание жизненно важных функций, промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия.

При лимфогранулематозе — 0,2 мг/кг/сут (при неходжкинских лимфомах 0,1-0,2 мг/кг/сут), однократно или в разделенных дозах, в течение 4-8 нед; при хроническом лимфолейкозе — 0,15 мг/кг/сут (лечение продолжают, пока уровень лейкоцитов не достигнет 10·10^9/л), далее поддерживающая доза 0,1 мг/кг/сут через 4 недели.

При макроглобулинемии Вальденстрема — 6-12 мг ежедневно до появления лейкопении, затем 2-8 мг в сутки.

При раке яичников — 0,2 мг/кг/сут 4-6 нед; поддерживающая доза 0,2 мг/кг/сут 2-4 нед с перерывами в 2-6 нед между каждым курсом.

При раке молочной железы — 0,2 мг/кг/сутки 4-6 нед или 14-20 мг 4-6 нед (в сочетании с преднизолоном), либо 5-7,5 мг/м^2 /сут (в комбинации с метотрексатом, фторурацилом, преднизолоном).

Нефротический синдром 0,1-0,2 мг/кг/сут однократно в течение 8-12 нед.

Меры предосторожности: Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и после лечения (не менее 3 раз в неделю) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЩФ, концентрации мочевой кислоты. При развитии токсического действия на легкие или появлении выраженных кожных реакций препарат следует отменить. Для предотвращения развития необратимой миелосупрессии дозу необходимо редуцировать при снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов и полностью отменить препарат при более выраженной панцитопении. При исходно сниженном уровне лейкоцитов и тромбоцитов лечение должно проводится низкими дозами. После однократного приема в высокой дозе максимально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов возможен в 1-2 нед лечения с последующим восстановлением в течение 2-3 нед; при коротком курсе миелодепрессия может не отмечаться (до 3 нед). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Тошнота и рвота возникают при однократном приеме (внутрь в дозах 20 мг и свыше), продолжаются менее 24 ч и становятся более редкими при дальнейшем лечении. У детей с нефротическим синдромом и у пациентов, получающих большие дозы в режиме пульстерапии, высок риск развития генерализованного судорожного синдрома. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес, до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промывать водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Особые указания: При работе с препаратом медицинский персонал должен руководствоваться правилами безопасности, принятыми для токсических и раздражающих кожу веществ.