Вакцина дендритными клетками в японии. Дендритные клетки – элитное оружие против рака

Медицинский Центр Cologne (MCC) был основан Робертом W.D Гортер, MD, PhD, и был под его руководством в течение последних двенадцати лет. Центр предназначен для лечения рака с использованием иммунной поддержки, нетоксичной терапии рака, а также других хронических заболеваний, таких как инфекции гепатита В и С и ВИЧ.

Доктор Гортер разработал эту программу после более чем тридцати пяти лет медицинского опыта, сам пережив рак, и после того, как был директором программы в области СПИДа, лечения и исследования, в течение четырех лет. Доктор Гортер получил имя доктора медицины в Университете Амстердама, медицинской школы в Нидерландах, где он окончил в качестве семейного врача в 1973 году.

Он завершил свою вторую докторскую подготовку в Университете Калифорнии – Сан-Франциско (UCSF) медицинской школe в 1986 году. Доктор Гортер служил в качестве полноправного члена UCSF факультета с 1986 по 2008 год.

Доктор Гортер провел более двух десятилетий для создания и совершенствования эффективной методологии для иммунотерапии. Он является пионером в комплексном использовании лечебных лихорадок (повышение температуры, диапазон, общая гипертермия тела), и также активно сотрудничал с подходом на вакцинацию иммунной системы для восстановления скрытых иммунной функции.

Исследования показали, что новые и жизнеспособные дендритные клетки можно вводить в организм в виде вакцины. Если там существует рак, то прививка дендритными клетками обращает внимание иммунной системы на его присутствие и возобновляет работу соответствующих функций.

Это служит средством мобилизации особой силы иммунной системы, способной находить рак и бороться с ним. Эти дендритные клетки получают из лейкоцитов собственной крови пациентов (поэтому они являются «аутогенными»).

Первоочередная задача клеточного иммунитета заблаговременно обнаруживать и уничтожать клетки рака. Нужно понимать, что у каждого человека в организме каждый день образуются тысячи клеток рака. До тех пор, пока иммунная система будет способна распознавать их заранее, и контролировать вновь появляющиеся раковые клетки, человек никогда не заболеет клиническим раком, даже в течение всей жизни.

У пациентов с развитыми злокачественными болезнями, наблюдается общий иммунодефицит 1.

Когда появляется рак, иммунная система, по определению, ослаблена или организм был подвержен интенсивному воздействию канцерогенов. Ослабленные иммунные функции часто сопровождаются падением их числа и/или способностью иммунных клеток эффективно распознавать или уничтожать клетки рака.

Дендритные клетки – это одно из главных условий эффективной реакции иммунитета на клетки рака. Дендритные клетки циркулируют по тканям организма, проверяя их на наличие аномальных клеток. Дендритные клетки также нацелены на потенциально злокачественные клети из-за хронической инфекции вируса (например, хроническая вирусная инфекция в шейке матки, такая как вирус бородавки человека, которая может превратиться в злокачественную).

Когда аномальная клетка, например клетка рака, обнаружена, дендритные клетки направляются к ближайшему лимфатическому узлу и передают ему «идентификационный номер» раковой клетки, которую необходимо уничтожить. Если иммунная система больше не может распознавать клетки рака, она не способна уничтожать злокачественные клетки, по мере того, как они появляются изо дня в день. Когда это происходит, рак приобретает опору и беспрепятственно увеличивается.

Клетки опухоли, которые могут годами оставаться неопознанными, относятся к субклиническому раку. Через некоторое время, опухоль может начать развиваться, не будучи обнаруженной, и накапливаться.

За последние 10 лет, в Центре прошли терапию дендритными клетками около 4200 пациентов. В Медицинском Центре Кёльн были успешно вылечены такие состояния заболевания раком, как – первичная и вторичная опухоль головного мозга, первичный рак костей и метастазы в костях, рак груди, рак поджелудочной железы и толстой кишки, все виды метастазов печени, холангиоцеллюлярный рак, рак легких, меланома и рак предстательной железы.

Используя протокол «Модели Гортера» пациенты, находящиеся на конечной стадии рака, часто испытывают частичную ремиссию и стабильное состоянии в течение нескольких лет, так же как и хорошее качество жизни.

Некоторые даже переживают полную и продолжительную ремиссию. Например, на сегодняшний день, 48% всех пациентов на IV стадии мультиформной глиобластомы, достигли полной и длительной ремиссии. Примечательно то, что статистические данные из медицинской литературы показывают, что при стандартном лечении, около 71% всех пациентов с диагнозом IV стадии мультиформной глиобластомы, умерли в первый год после диагноза и только 1% пациентов прожили три года.

Эти результаты отражают положительные коэффициенты смертности, часто наблюдаемые у пациентов Медицинского Центра Кёльн. Терапия дендритными клетками была центральным аспектом лечения, проводимого док. Гортером, в течение последних 10 лет.

Эта работа явилась первооткрывателем в использовании умеренного подходы к применению гипертермии и иммунотерапии, сформировав безопасный, эффективный протокол лечения, который в данный момент ратифицирован в медицинской литературе, прошедшей экспертную оценку.

На сегодняшний день, исследовательские центры по всему миру изучают лечение дендритными клетками, которое продолжает становиться «потенциально сильнодействующее, нетоксическое и широко применимый способ вакционного лечения онкологических пациентов»2.

В мае 2010 года, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США признало вакцинации дендритными клетками успешным методом лечения метастатического рака предстательной желе зы. Специалиста ожидают, что через несколько лет, вакцинация дендритными клетками станет частью стандартной терапии различный (и даже, может быть всех) видов рака

Протокол Гортера

“Я бы вылечил все болезни, если бы только смог вызывать повышенную температуру”
” Парменид, Греческий врач и философ, 510 до н.э. ” Оказывается, повышенная температура – это недостающий элемент в понимании проблемы рака. У большинства пациентов, внутренняя температура тела ниже средней, и они не могут развить повышенную температуру. Поэтому, они не способны активировать свою иммунную систему. Научно доказано, что жар – это защитный механизм. Когда температура тела достигает 38.5° C (101.3° F), иммунная система переходит в состояние тревоги.

При такой температуре, уровень химических веществ в кровотоке удваивается, и иммунная защита во всем организме усиливается. За шесть часов, практически каждая основная защитная функция иммунной системы начинает работать в два раза более продуктивно27.
У большинства онкологических пациентов, которые никогда не испытывали лихорадку, этот процесс находится в бездействии. Чтобы снова активировать работу иммунной системы у этих пациентов, «Модель Гортера» использует метод контролируемого повышения температуры, в научной литературе описанного как «гипертермия всего тела на уровне лихорадки» – форма лечения, при которой организм нагревается до умеренной температуры, приблизительно до 38.5° C (101.3° F).

1. Первый шаг в «Модели Гортера» – увеличение температуры – либо путем общей, либо частичной гипертермии, проводящейся вместе с вакцинациями дендритными клетками. Обычно, специальные центры стволовой части мозга отвечают за поднятие и контроль повышенной температуры, а также за поддержание внутренней температуры тела.

То, что регуляторы температуры организма расположены глубоко внутри ствола мозга, показывает, какое большое значение имеет внутренняя температура тела, и как мозг связан с поддержанием постоянной температуры (независимо от температуры внешней окружающей среды).

Лихорадка – это необходимый компонент, который запускает всю защитную систему иммунитета, которая очень важна для уничтожения болезней . Лихорадка также запускает процесс восстановления тканей. Это четко зафиксировано в таких ситуациях, как несчастные случаи или других происшествиях, причиняющих вред органам.

Как было описано выше, лихорадка вызывает иммунную реакцию при 38.5 °C (101.3 °F). Затем иммунная система переходит с режима «автопилота» в очень активную стадию работы, поразительно увеличивая свою силу в процессе подготовки к атаке всей системой любых анормальных клеток, которые будут обнаружены. Также призываются такие иммунные защиты широкой специализации, как клетки натуральные киллеры.

Вкратце, лихорадка подготавливает организм к полноценной реакции иммунной системы и восстанавливает ее механизмы.

2. Второй шаг в протоколе – это вакцинация дендритными клетками, которая дает защитным функциям иммунной системы средства для распознавания и направленного уничтожения рака. Дендритные клетки – это белые кровяные тельца, служащие «сыщики» и «ружьё с длинным стволом» иммунной системы . Они перемещаются в органах и тканях организма, ища «плохих парней» – анормальные и злокачественные клетки, которые могут причинить вред организму. Когда эти ненормальные клетки обнаружены, в дендритной клетки начинает свою работу механизм полной идентификации.

Она направляется к ближайшему лимфатическому узлу. Это как «военная база», где сотни тысяч вооруженных и хорошо натренированных солдат, клеток натуральных киллеров, ждут, чтобы защищать организм. Дендритная клетка предоставляет ID или «специфический антиген» злокачественной клетки, что запускает работу клеток натуральных киллеров в миссии по устранению рака – «найти и уничтожить».

Как это происходит :

Сначала, после простого взятия пробы крови, ее отправляют в высокотехнологическую медицинскую лабораторию, где специально обученные микробиологи и технические специалисты выделяют из крови определенные белые кровяные тельца (моноциты). Затем, в течение семи дней, они выращивают и трансформируют эти клетки в новое поколение дендритных клеток. Это новое поколение жизнеспособных, активизированных дендритных клеток вводятся в организм пациенты путем простейшей внутрикожной инъекции.

" После того, как мне сделали операцию на легкие, чтобы удалить некоторые придаточные опухоли, мы принесли вещество из второго легкого в Кёльн, потому что в нем содержались активные клетки опухоли. Эту ткань использовали, чтобы создать дендритные клетки.">Когда я начал проходить лечение в Медицинском Центре Кёльн, док. Гортер оценил мое состояние и предложил двухнедельный курс вакцинации вирусом ньюкаслской болезни. Прежде чем началось лечение, у меня взяли образцы крови. Мне давали вакцину каждый день, оставляя один выходной. В первую неделю ее вводили внутривенно. После этого мне делали инъекции, а также давали ее в виде распыляемого раствора, который я вдыхал. Мы ездили в Кёльн каждый день и забирали вакцину для следующего дня домой, где мне помогала ее вводить медсестра в нашем городе.

Дендритные клетки я получал раз в месяц. Первая вакцинация была через восемь дней после серии вакцинаций вирусом ньюкаслской болезни, также состоящей из восьми дней. Вирус едва ли давал какие-то побочные эффекты – я немного дрожал, и у меня была температура, но не так сильно, как при клеточной терапии, уже через пол - часа после которой, я должен был лечь в постель. Лечение помогало и через девять месяцев сканирование показало, что рак печени был в состоянии ремиссии, а опухоли в легких были стабильными.

Я прекрасно себя чувствовал физически.Доктора в Роттердаме были поражены и они посчитали, что я в достаточно хорошей форме, чтобы сделать операцию и удалить опухоли в легких. Они обнаружили, что раковые клетки в первой легком полностью умерли (некроз). Под рентгеновскими лучами было не заметно, что у меня когда-то была опухоль. Мы были так счастливы. Во втором легком все еще находились активные клетки опухоли, хотя большая часть опухоли также подверглась некрозу. Но края вокруг того места, где делали операцию были чистыми, а также чистыми были и лимфатические узлы – и в моем другом легком и в моей печени больше не было активных раковых клеток. Вим Куустербоер, пять лет назад пережил гепатит В и вирус гепатита В, сопровождавшийся первичным раком печени с метастазами в лимфе, печени и легких."

Вим Куустербоер, пять лет назад пережил гепатит В и вирус гепатита В, сопровождавшийся первичным раком печени с метастазами в лимфе, печени и легких .

По словам врачей, новый метод иммунотерапии дендритными клетками дает возможность пациентам с III и IV стадией онкологического заболевания добиться стойкой многолетней ремиссии — более 5 лет. Речь идет о заболеваниях, плохо поддающихся стандартному лечению: меланома кожи, саркома мягких тканей, рак почки, рак кишечника. При стандартном лечении более 90% таких пациентов погибает из-за активного прогрессирования болезни в течение первого года после постановки фатального диагноза.

Уже сегодня врачи НИИ онкологии говорят об эффективности нового метода иммунотерапии. Врачам удалось остановить развитие и взять под контроль болезнь у этих пациентов. По словам медиков, хорошие результаты получены у целой группы пациентов, которые начали лечиться в институте 5 лет назад и раньше. Некоторые из них получают вакцину раз в полгода, а некоторые уже перешли только под наблюдение специалистов.

Например, 53-летнему петербуржцу Владимиру в 2009 году поставили диагноз «хондросаркома правой голени (опухоль костной ткани), метастазы в легких и ребрах». Он перенес 4 операции — пришлось ампутировать правую ногу на уровне нижней трети бедра, а также изолированную метастазэктомию и химиоперфузию легкого. Несмотря на все усилия болезнь прогрессировала до IV стадии. С ноября 2011 года петербуржцу начали проводить вакцинотерапию дендритными клетками. Стабилизации удалось добиться после 41 введения. При этом, по словам врачей, сейчас состояние 53-летнего инженера-механика из Петербурга не только не угрожает его жизни, но и позволяет вести относительно активный образ жизни. Несмотря на инвалидность, мужчина сам передвигается и ездит на машине с ручным управлением, отправляется даже в автопутешествия и коллекционирует модели машин марки Land rover.

Иммунотерапия дендритными клетками состоит в том, что они учат Т-лимфоциты, которые называют клетками-убийцами, распознавать опухолевые клетки. Дендритные клетки захватывают определенные молекулы, которые находятся на поверхности опухолевых клеток, переваривают их и демонстрируют их часть на своей поверхности, чтобы клетки-убийцы могли их «рассмотреть», научиться узнавать и убивать их носителей - опухолевые клетки. Кроме вакцины, пациентам дополнительно вводятся низкие дозы цитостатиков — цитокины, необходимые, чтобы иммунная система не мешала работать вакцине. Параллельно с вакцинотерапией используются другие методы лечения, в том числе хирургическое, лекарственная терапия (химиотерапия, гормонотерапия).

Противоопухолевая вакцина - индивидуализированный продукт, который может быть введен только конкретному пациенту в конкретных условиях. Он готовится в течение двух недель из клеток собственной периферической крови пациента, организовать его серийное производство невозможно, и в аптеках вакцина никогда не будет продаваться. «Безусловно, это очень тонкий, очень ответственный, скрупулезный ручной труд, который сопровождается небольшой автоматизацией - специальные аппараты поддерживают жизнедеятельность клеток и оценивают качество материала, но делается все руками опытного исследователя», - отмечают эксперты.

Вакцинацию дендритными клетками назначает онкоиммунолог института. Если такой метод показан пациенту, то ему начинают вводить вакцину - первые четыре раза с кратностью 2-3 недели. То есть за первые два месяца пациент получает 4 введения. Как правило, единовременно вводится от 5 до 10 млн дендритных клеток. После этого проводится контрольное обследование, специалисты оценивают эффективность лечения, и если требуется дальнейшее лечение, вакцинацию делают раз в месяц в течении года. Затем возможен переход на вакцинацию 1 раз в 3 месяца, а затем - 1 раз в полгода. Как объясняют в НИИ, при максимальной эффективности лечения и достижении стойкого регресса заболевания вакцинотерапию отменяют, пациенту «прописывают» ежегодные профилактические осмотры.

Такая методика применяется для пациентов НИИ как платно, так и бесплатно. К примеру, бесплатно аутологичными дендритно-клеточными вакцинами лечатся дети в рамках программы оказания высокотехнологичной медицинской помощи, а также взрослые с саркомой - в рамках протокола внутренних клинических исследований института. Раньше, до 2014 года, в рамках ВМП такое лечение бесплатно могли получить взрослые пациенты и с другими онкодиагнозами, но сейчас этот вид лечения не подпадает под ВМП и оплачивается россиянами из собственного кармана. Стоимость одного введения препарата - 35 или 55 тысяч рублей - в зависимости от вида вакцины. В итоге первый цикл введения вакцины (4 введения с промежутком 2-3 недели) может обойтись в 140 или 220 тысяч рублей. По данным специалистов, аналогичный курс введения клеточной вакцины в США стоит 93 тысячи долларов — то есть более 6 млн рублей.

Активное внедрение вакцинотерапии в клиническую практику началось в институте с 2014 года. За 2014 - 2015 годы пациенты получили около 400 введений препарата (примерно по 200 введений ежегодно). С начала этого года уже сделано 121 введение вакцины на основе дендритных клеток. В научном отделе онкоиммунологии НИИ в Песочном одновременно проходят разные этапы лечения около 30 человек, среди которых как взрослые, так и дети.

Как рассказывают в , клеточная терапия начала развиваться в институте с 1998 года, когда была организована лаборатория онкоиммунологии. Патент на первое детище лаборатории - способ иммунотерапии костно-мозговыми дендритными клетками пациентов с солидными опухолями был зарегистрирован НИИ в 2003 году, спустя 5 лет запатентована аутологичная вакцина на основе костномозговых дендритных клеток в сочетании с фотодинамической терапией, а в 2010 году получено разрешение на применение этой медицинской технологии в клинической практике.

Сегодня в институте говорят, что вакцинотерапия - приоритетное направление для НИИ, в развитие которого медучреждение вкладывает в том числе и внебюджетные средства. С 2001 по 2010 годы лаборатория онкоиммунологии развивалась за счет различных грантов и бюджетных средств, но сейчас денег нет. Сдерживало развитие направления также и отсутствие правового регулирования - использование вакцин на основе аллогенных (не собственных, а чужих) клеток должно регулироваться специальным законом. Поэтому, несмотря на то, что в портфеле научной лаборатории онкоиммунологии около 15 разработок, из которых 5 можно использовать в клинике, реально применяются только две. Остальные 10 - «заморожены».

Иммунотерапия при лечении злокачественных новообразований как перспективный метод лечения рака — станет одной из тем обсуждения на Втором петербургском онкологическом форуме «Белые ночи-2016», который проходит 22-24 июня. Сегодня, 23 июня, в рамках сессии по онкоиммунологии выступят мировые эксперты по клеточным технологиям и иммунотерапевтическим вакцинам. Участники форума примут меморандум о создании Ассоциации разработчиков и производителей биомедицинских клеточных продуктов.

Доктор Питер

Недавно мы писали новость о первом успешном . Пациентку из США успешно вылечили с помощью перспективного метода лечения опухолевых заболеваний - иммунотерапии. В качестве противоопухолевых агентов были выбраны специфические иммунные тельца самой пациентки - дендритные клетки, о которых мы и поговорим.

Иммунотерапия рака - попасть точно в цель

Сложность и коварность злокачественных опухолей в том, что они невидимы для иммунной системы. Если в норме все атипичные клетки подлежат уничтожению, то при сбоях иммунной системы этого не происходит. Клетка, которая «неправильно» себя ведет, начинает размножаться и приобретать все признаки злокачественной. Так формируется опухоль, которая незаметна для иммунной системы, и в конечном итоге, приводящая к гибели больного, если вовремя не предпринять никаких мер.

Существенная проблема в лечении раковых заболеваний состоит в том, что существующие методы терапии приводят к серьезным побочным эффектам. Раковая клетка хоть и отличается от здоровой, но во многом обладает тем же набором признаков и функций. И если химиотерапия сильно бьет по раковым клеткам, то страдают и здоровые клетки тоже.

Долгое время ученые искали прицельные методы борьбы с раком, позволяющие им точно уничтожать раковые клетки, не поражая при этом здоровых. И, похоже, такой метод найден. - термин, который внедрился в онкологическую практику еще несколько десятков лет назад, однако сегодня к этому методу лечения приковано все медицинское и научное сообщество, ведь оно показывает феноменальные результаты.

Для проведения иммунотерапии в организм вводят специальные вещества - опухолевые антигены, которые в организме способствуют продукции специфических иммунных клеток, поражающих злокачественные клетки.

Преимуществом иммунотерапии является тот факт, что она высокоспецифична и работает только в отношении злокачественных клеток, не затрагивая здоровых.

Дендритные клетки - суровый «пограничный» контроль

Каким же образом происходит иммунный ответ на чужеродные агенты в организме, в том числе и раковые клетки? Среди множества клеток, принимающих участие в иммунном ответе, отдельно следует сказать о дендритных клетках. Это популяция особых клеток, имеющих отросчатые участки по периметру, которые задействованы в презентации чужеродных антигенов другим клеткам иммунной системы. Другими словами, дендритные клетки активируют адаптивный иммунитет.

Впервые дендритные клетки были открыты в 1868 году немецким ученым Паулем Лангергансом. Из-за специфической морфологии ученый ошибочно принял эти клетки за нервные окончания. И только в 1973 году ученому Ральфу Стайнману удалось установить принадлежность этих клеток именно к иммунной системе. В 2011 году ученого з это эпохальное открытие наградили Нобелевской премией, но посмертно. Как известно, Нобелевская премия посмертно не вручается, а Ральф Стайнман стал третьим ученым, которому Премию вручили уже после смерти.

Дендритные клетки являются антигенпрезентирующими клетками. Главным образом, располагаются они в крови и тканях, которые непосредственно контактируют с внешней средой. Уникальность этих клеток в том, что они обладают инструментарием, который позволяет им распознавать чужеродных агентов. Они способны поглощать чужеродных агентов, при этом они расщепляют антигены на отдельные части пептидов, которые затем связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC - Major Histocompatibility Complex). Таким образом, происходит вызревание дендритной клетки, после чего она презентует при помощи МНС вражеский антиген иным клеткам иммунитета. Это, например, Т-клетки, которые ранее еще не сталкивались с антигенов. После такой встречи начинают активно делиться и специализироваться в клетки-уничтожители чужеродных клеток или в эффекторные Т-клетки. Также имеются CD4+ T-клетки, которых называют Т-хелперами. Эти клетки стимулируют В-лимфоциты, производящие антитела. В свою очередь антитела, обладая высокой специфичностью к антигену, устремляются на его поражение.

Уже показано на животных, что дендритные клетки могут захватывать антигены опухолевых клеток и презентовать их Т-клеткам иммунной системы. Так возникает активация опухолеспецифических Т-лимфоцитов, что приводит к настоящей войне с раковой опухолью.

Отметим, что в нашем организме имеются и другие антигенпрезентирующие клетки, например, макрофаги. Однако дендритные клетки эту работу выполняют намного эффективнее, поэтому они и используются в настоящее время в иммунотерапии рака. Именно благодаря своим уникальным свойствам дендритные клетки были выбраны для экспериментальной терапии рака молочной железы терминальной стадии, которая закончилась успешно. Уже 2,5 года пациентка полностью здорова и рецидивов не наблюдается.

Как опухоли сражаются с дендритными клетками

Однако не все так просто, как нам бы того хотелось. Дендритные клетки обнаруживаются в большинстве опухолей. Они буквально пожирают части злокачественных клеток, пытаясь предоставить иммунной системе . Однако опухоли в свою очередь умело этому препятствуют. Например, опухоли активно продуцируют раково-эмбриональный антиген и муцин-1, которые не позволяют дендритным клеткам презентовать опухолевые антигены Т-клеткам.

Кроме того, опухолевые клетки мешают нормальному созреванию дендритных клеток. Опухоли продуцируют специфический белок IL-10, в присутствии которого невозможна антигенспецифическая реакция. Также опухолевые клетки высвобождают коктейль веществ, которые способствуют образование других дендритных клеток, обладающих не противоопухолевыми свойствами, а наоборот - проопухолевыми! Одна из задач иммунотерапии - «перевоспитать» проопухолевые дендритные клетки в противоопухолевые, и сегодня для этого имеются соответствующие инструменты.

Вакцины на основании дендритных клеток

Создаются для каждого пациента в индивидуальном порядке из его собственных дендритных клеток. Для начала секвенируется геном опухолевых клеток, то есть читается ДНК опухоли. Затем определяются мутации, и сегодня это не проблема в любой лаборатории, где имеются специальное оборудование. А далее, чтобы понять, какие именно из этих мутаций могут привести к образованию новых антигенов, создается библиотека соответствующих мутантных пептидов. Затем каждый из пептидов презентуется дендритным клеткам, отобранным заранее у пациента. Те дендритные клетки, которые реагируют на новые антигены, отбирают и размножают в лабораторных условиях, ведь именно они будут уничтожать опухолевые клетки (но в организме этого не происходит, поскольку таких клеток слишком мало).

Затем в течение определенного периода (как правило, 1-2 недель) пациенту вводят новые клетки, а после чего - следят за его состоянием здоровья. К слову, у пациентки, которой удалось полностью вылечить рак молочной железы, биопсия не показала наличия опухолевых клеток уже через 42 недели после инъекции 90 миллиардов переобученных лимфоцитов. То есть этим клеткам понадобилось меньше года для того, чтобы уничтожить не только первичную опухоль, но и метастазы в организме больного. Примечательно, что пациентке давали всего 2-3 месяца, но спустя 2,5 года все анализы "чистые".

В ведущих клиниках Германии успешно проводится терапия дендритными клетками для больных раком.

Перечень заболеваний, при которых врачи применяют вакцинацию дендритными клетками:

Данный метод лечения является относительно новым, но статистика успешного лечения в немецких клиниках, которые практикуют данную методику, позволяет утверждать, что
у пациентов с последними стадиями рака, которые прошли вакцинацию дендритными клетками, достигается частичная ремиссия, состояние стабилизируется на несколько лет и существенно повышается качество жизни. А у некоторых больных даже удается достичь полной ремиссии.

У пациентов с раковыми и метастазирующими опухолями, которым было проведено введение дендритных клеток, наблюдается т.н. «пробуждение» иммунной системы и восстановление ее активности. Это помогает мобилизовать резервы иммунной системы для поиска, идентификации и уничтожения раковых клеток.

Как это происходит?

Врачи-онкологи осуществляют специальную подготовку клеток перед их введением в организм пациента. Дендритные клетки берут из крови самого пациента, затем их выращивают в особых условиях и разделяют. Этот материал и превращают в новое поколение дендритных клеток, используя полученные в результате биопсии или в ходе операции у пациента раковые клетки. Затем жизнеспособные активированные дендритные клетки возвращают в организм пациента путем инъекций.

Данный вид лечения приводит к активации иммунной системы пациента, повышению выживаемости и качества жизни.

Терапия дендритными клетками сегодня признана безопасной и эффективной. Она подходит для всех больных раком, особенно при ослабленной иммунной системе.

Инъекции активированных дендритных клеток хорошо переносятся, побочные эффекты практически отсутствуют, крайне редко отмечается повышение температуры, озноб, слабость. Но эти эффекты наблюдались только в первые сутки после инъекции.

Лечение дендритными клетками дает больший положительный эффект у более молодых пациентов и при более ранней стадии рака.

Вакцинация дендритными клетками проводить курсами - минимум 6 раз.

Пациенты с любыми типами рака, а также страдающие хроническими вирусными инфекциями (ВИЧ, гепатит В и С), первоначально получают 6 доз дендритных клеток с интервалом 1 месяц. После этого пациентам проводится поддерживающая терапия - раз в полгода на протяжении 3лет, а дальше – один раз в год.

Применение дендритных клеток с определенными интервалами продемонстрировало наиболее высокую эффективность, поэтому важно соблюдать предложенную учеными схему.

На сегодняшний день дендритные клетки – один из ключей к лечению рака.

Статистика лечения

• Австралия: терапия дендритными клетками у 10 пациентов с метастатическим раком щитовидной железы, показало, что у них стабилизируется состояние в среднем на 1 год.
• Германия: терапия дендритными клетками у 10 пациентов с метастатическим раком щитовидной железы, показало: 5 из 10 больных (50%) живут более 3 лет.
• Германия: 48% пациентов с глиобластомой 4 стадии достигают долговременной ремиссии после лечения дендритными клетками. При стандартной терапии, без использования дендритных клеток, около 72% больных с этим диагнозом умирает в течение 1 года после постановки диагноза, и не более 1% из них живут 3 года.
• Финляндия: 8 из 12 пациентов больных лейкемией и принимающих лечение инъекциями активированных дендритных клеток: состояние стабилизировалось или улучшилось.
• Южная Корея: 9 больных раком почки при лечении дендритными клетками получили следующие результаты: 6 из 9 (66%) пациентов получили позитивный результат от лечения дендритными клетками. Продолжительность жизни увеличилась в среднем на 2,1 года.
• Италия: инъекции дендритной вакцины пациентам с рецидивирующей лимфомой, дало следующие результаты: у 80% больных после терапии состояние оставалось стабильным более 4лет.
• Япония: после терапии дендритными клетками у 28 пациентов с раком легких на поздних стадиях 2-летняя выживаемость составляла 90%, а 5-летняя - более 50%.
• Америка: в мае 2010 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США признало вакцинации дендритными клетками успешным методом лечения метастатического рака предстательной железы.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: «Рак» - как много тревожных мыслей вызывает это слово! Около 7 миллионов человек в год умирают от рака. Трудно переоценить опасность подобных заболеваний, именно поэтому ученые заняты поисками действенного метода лечения различных типов злокачественных опухолей. Существуют некоторые виды терапии онкологических заболеваний, но достаточно ли они эффективны?

Генеральный спонсор конкурса - компания : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро ».

«Книжный» спонсор конкурса - «Альпина нон-фикшн »

Что не так с этими опухолевыми клетками?

В человеческом организме происходит постоянное обновление клеточной структуры, старые клетки умирают, новые рождаются. Но наряду со здоровыми клетками, в результате мутаций (то есть изменений набора наследственной информации под действием внешних или внутренних сил) образуются нетипичные клетки. Такие «эксцентрики» чаще всего не могут правильно выполнять свои функции, и при неблагоприятном сценарии их появление приводит к образованию злокачественной опухоли.

В норме такие атипичные клетки уничтожает иммунная система, которая является своеобразной армией, противостоящей врагам организма. Но особенность злокачественных клеток в их способности «ускользать» от иммунного контроля. Делают это они очень изощренно и крайне эффективно, так, что иммунные молекулы-разведчики часто не могут обнаружить их (рис. 1), а клетки-киллеры деактивируются из-за экспрессии опухолевыми клетками блокирующих факторов.

Рисунок 1. Умелая маскировка опухолевых клеток.

Дополнительным фоном для развития опухолевых клеток является ослабление иммунитета в результате болезней, стрессов, неправильного образа жизни. В результате опухолевые клетки становятся «особенными» в организме, они игнорируют «антиростовые» стимулы, сигналы запуска клеточной гибели и т.п. Особенности опухолевых клеток можно соотнести с поведением психопата-эгоиста, эти клетки мало того, что не выполняют надлежащих им функций, так еще и бесконтрольно делятся и распространяются по всему организму, в сумасшедших количествах потребляют питательные вещества, которые потом тратят на создание таких же «психопатов» (рис. 2) . Следовательно, нарушается метаболизм и функционирование тканей организма, что чаще всего приводит к плачевным последствиям.

Рисунок 2. Что умеют раковые клетки.

Почему же так трудно лечить рак?

Заранее стоит заметить, что под понятием «рак» скрывается целая совокупность огромного количества типов злокачественных опухолей. Некоторые из них настолько сильно различаются, что найти что-то общее у них крайне трудно. Более того, не все типы опухолевых заболеваний корректно называть раковыми: рак - лишь частный случай онкологии , изучающей как злокачественные, так и доброкачественные опухоли. Именно поэтому, скорее всего, мы не увидим на полках аптек универсального лекарства от рака. Вследствие такого разнообразия онкологических заболеваний каждый пациент нуждается в персональном подходе к лечению. Но даже это персональное лечение в нынешней практике часто не эффективно. Самыми распространенными методами являются химиотерапия, хирургический метод (когда это возможно) и лучевая терапия. Но, к сожалению, эти методы тоже не всегда результативны и зачастую несут с собой колоссальные побочные эффекты, иногда не совместимые с жизнью.

Опухолевые клетки похожи на здоровые, как братья. При этом, вырастая, один брат становится добросовестным тружеником, а другой - злодеем-тунеядцем. И вследствие их большой схожести очень трудно направить терапевтический эффект именно на опухолевые клетки. Поэтому традиционная терапия обладает очень низкой направленностью, то есть она действует и на добросовестные, и на злокачественные клетки примерно в равной степени.

В настоящий момент множество групп ученых работает над повышением эффективности традиционных методов лечения опухолевых заболеваний. Все же существенно повысить выживаемость онкобольных, применяя только стандартную терапию, становится уже практически нереальным, особенно на последних стадиях, а своевременная диагностика зачастую невозможна из-за позднего обращения пациентов за помощью. Так или иначе, рано вешать нос.

Иммунотерапия

Достижения в иммунологии за последние несколько десятков лет привели к созданию совершенно новых подходов к лечению онкологических заболеваний. Результаты исследований уже дали право на существование многим иммунологическим методам . Ведь хорошая же идея - заставить сам организм бороться с опухолью! Иммунотерапия заключается в воздействии на иммунную систему для повышения эффективности ее противостояния раковым клеткам . Для этого в кровь пациента вводят вещества, в той или иной степени представляющие собой опухолевые антигены (молекулы, которые организм рассматривает как чужеродные и опасные и запускает против них иммунный ответ), способствующие размножению специальных иммунных клеток-убийц, которые будут препятствовать развитию опухоли и разрушать ее.

Важным преимуществом иммунотерапии является то, что, в силу своей специфической направленности, она почти не повреждает здоровые ткани. Данный метод более эффективен для лечения последних стадий онкологических заболеваний по сравнению с традиционными подходами. Кроме того, иммунотерапию можно использовать для снижения побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.

Однако все не так радужно, как могло показаться. Иммунотерапия была крайне неэффективна при лечении некоторых типов опухолевых заболеваний, например предстательной железы . Проблема, опять же, заключалась в недостаточной направленности препаратов.

Но я, мечту свою лелея, решил проблему гениально...

Благодаря интенсивным исследованиям в области иммунологии открыто множество факторов, влияющих на осуществление иммунного ответа . Стало ясно, что одну из ключевых ролей в спектакле «Иммунный ответ» играют особые отростчатые клетки - дендритные (ДК ). Открыл их в 1868 году немецкий ученый Пауль Лангерганс , который ошибочно принял эти клетки за нервные окончания с подобными отростками. ДК вновь описал в 1973 году Ральф Стайнман , он же установил их принадлежность к иммунной системе . Лишь через 38 лет он был посмертно удостоен Нобелевской премии за проделанную работу.

В последние десятилетия развивалась тенденция по внедрению дендритных клеток в качестве вспомогательных средств для лечения различных типов рака. По мнению ученых, их систематическое применение в иммунотерапии позволит добиться от нее максимального эффекта.

Дендритные клетки - популяция особых клеток, функция которых заключается в презентации «вражеских» антигенов другим клеткам иммунной системы. Таким способом они активируют адаптивный иммунитет . По научному, такие клетки-посредники называются антигенпрезентирующими (АПК ). Свое название ДК получили благодаря разветвленным отросткам мембраны, напоминающим дендриты нервных клеток, которые вырастают у них на определенных этапах развития. ДК располагаются, в основном, в крови и тканях, которые соприкасаются с внешней средой. Эти клетки обладают специальными механизмами распознания «врагов». В периферических тканях ДК захватывают антигены через несколько дополнительных механизмов . Проще говоря, они способны к поглощению инородцев, то есть фагоцитозу и пиноцитозу антигенов, выпячивая клеточную мембрану и захватывая вражескую частицу.

После «трапезы» с током крови или по лимфатическим сосудам они перемещаются в лимфатические узлы . Между тем, в ДК происходит преобразование (процессинг) белковых антигенов и расщепление их на кусочки-пептиды, которые в конечном итоге связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex , MHC ), расположенными на поверхности ДК . После этого ДК достигает полной зрелости и при помощи молекул MHC презентует вражеский антиген другим клеткам иммунной системы.

В качестве этих «других клеток» выступают «армейские новобранцы», еще не обученные Т-клетки, ранее не сталкивавшиеся с противником-антигеном. После столкновения Т-клетки начинают активно делиться и дифференцироваться в войска спецназа, или антиген-специфические эффекторные Т-клетки . Особые подразделения спецназа - CD4+ T-клетки - становятся незаменимыми помощниками или T-хелперами (рис. 3). Они стимулируют солдат химических войск - В-лимфоцитов , которые производят антитела . Это специальные белковые молекулы, которые, как противоядия, идут на борьбу с конкретными чужеродными частицами . Такая химическая защита или иммунный ответ с участием антител относится к гуморальному иммунитету .

Рисунок 3. Иммунная армия.

Кроме того, необученные T-клетки и Т-хелперы посредством выделения активирующего вещества интерлейкина-2 (IL-2 ), привлекают на помощь снайперов Т-киллеров , которые в дальнейшем уничтожают зараженные клетки, ведя обстрел ядовитыми цитотоксинами. Таким образом работает клеточный иммунитет.

Некоторая часть «обученных» Т-клеток становится клетками памяти, они живут в организме годами. Всякий раз, когда они встречают старого знакомого врага, то очень быстро запускают иммунный ответ.

Тип иммунного ответа отчасти определяется тем, какие ДК презентуют антиген и выделение каких веществ они стимулируют . Таким образом, правильно подобрав и обработав ДК, можно добиться развития интересующих нас иммунных ответов, например таких, против которых не смогут устоять даже опухолевые клетки.

Дендритные клетки в иммунотерапии

Поскольку опухолевые клетки великолепно владеют искусством маскировки, иммунной системе очень сложно распознать антигены на их поверхности. Встает вопрос о том, как можно создать действительно мощный иммунный ответ, направленный на их уничтожение.

На мышиных моделях показано, что ДК могут захватывать антигены, которые высвобождаются из опухолевых клеток, и представлять их Т-клеткам в лимфоузлах. Это приводит к активации опухолеспецифических Т-клеток и последующему отторжению опухоли , . По сравнению с другими АПК, такими как макрофаги, дендритные клетки чрезвычайно эффективны при представлении антигена, тем самым объясняя свое прозвище «профессиональных АПК». Это говорит о том, что ДК можно использовать для терапевтических вмешательств при онкопатологии.

В настоящее время развивают две темы исследований: как опухолевые клетки изменяют физиологию ДК, и как мы можем опираться на мощные свойства ДК при создании новых методов иммунотерапии рака.

Опухолевые клетки так просто не сдаются!

Дендритные клетки обнаруживают в большинстве опухолей. ДК отбирают образцы опухолевых антигенов путем захвата умирающих клеток или буквальным откусыванием частей живых . В свою очередь опухоли могут препятствовать представлению и созданию иммунных реакций с помощью различных механизмов. В пример можно привести такие антигены опухолей, как раково-эмбриональный антиген (РЭА ) и муцин-1 , которые, попав в ДК, могут быть ограничены ранними эндосомами, то есть плазматической мембраной, что предотвращает эффективную обработку и презентацию антигена Т-клеткам .

Также опухоли могут мешать созреванию ДК. Во-первых, они могут блокировать, то есть ингибировать, созревание ДК путем выделения особого белка IL-10, который приводит к полному отсутствию реакции (антиген-специфической анергии) , . Во-вторых, факторы, выделяемые опухолью, могут изменять созревание ДК, вызывая образование клеток-предателей, которые косвенно способствуют росту этой опухоли («проопухолевые» дендритные клетки) . Поэтому понимание функций ДК в онкологических процессах представляет собой обширную область для исследований. В конечном счете, «перевоспитание» проопухолевых ДК в противоопухолевые может вести к зарождению нового подхода в иммунотерапии.

Вакцина на основе дендритных клеток

Целью вакцинологов является выявление опухолеспецифических иммунных ответов, которые будут достаточно устойчивыми для осуществления долговременной борьбы против опухоли и ее искоренения. Требуется определить протоколы вакцинации, отвечающие на вопросы: «что?», «как часто?» и «в каком количестве?» необходимо вводить в организм пациента для генерации сильных ответов Т-клеток. В идеальном случае после вакцинации Т-клетки должны эффективно распознавать сигналы-антигены на опухолевых клетках и способствовать их гибели путем выделения ядов-цитотоксинов.

ДК могут быть получены из кровяных клеток-предков (моноцитов) пациента, которые загружают антигенами ex vivo , то есть знакомят с врагом вне организма в стерильных лабораторных условиях. Затем эти моноциты надлежащим образом созревают и вводятся обратно пациенту при вакцинации. Теоретически это должно давать целый набор дендритных клеток, запускающих иммунные войны.

В последнее десятилетие значительные экспериментальные и клинические ресурсы были отданы на разработку противораковых вакцин на основе ДК , . Это привело к созданию многочисленных типов вакцин, которые различаются протоколами загрузки ДК антигенами или биохимическим манипулированием клетками. Например, один из типов вакцин подразумевает введение антигенов опухоли и их прямую доставку в ДК непосредственно в организме пациента.

Еще одна стратегия вакцинации, которая совсем недавно начала привлекать внимание, связана с естественными подмножествами дендритных клеток, которые могут быть выделены с помощью высокоэффективных магнитных гранул, покрытых антителами , . Накопленные клинические данные говорят о том, что такие вакцины достигают многообещающей эффективности у пациентов с меланомой - долгосрочной выживаемости без прогрессирования (1–3 года) у 28% пациентов . Те или иные разновидности вакцин применяют в зависимости от типа опухолевого заболевания и его стадии.

В целом эффективность вакцинации на основе ДК зависит от множества различных факторов, включая характер и источники антигенов, иммунологический статус пациента, тип вовлеченных рецепторов на ДК и подмножества специфических ДК, на которые осуществляется воздействие .

Важно отметить факт, что на май 2017 года только одна клеточная терапия с участием ДК лицензирована для лечения людей, а именно Sipulteucel-T (Provenge, США). C 2010 года Sipulteucel-T одобрен для лечения бессимптомного и минимально-симптоматического метастатического рака, а также рака предстательной железы .

Безопасность - наше все!

Безопасность противоопухолевых вакцин на основе ДК подтверждена и хорошо документирована во многих клинических исследованиях . Местные реакции в виде зуда, сыпи или боли обычно мягкие и самоограничивающиеся. Они характерны и для других лечебных процедур. Случаются и системные побочные эффекты, связанные с заболеванием гриппом или другими инфекциями вследствие переброса защитных сил на опухолевый фронт.

Одной из особых проблем иммунотерапии является возможность развития аутоиммунитета . Это состояние, при котором иммунная система принимает собственные здоровые клетки организма за чужеродные и атакует их . Однако стратегии противоопухолевой вакцинации дендритными клетками редко ассоциируются с тяжелой иммунной токсичностью. Ожидается, что иммунотерапия на основе ДК сохранит качество жизни пациентов с онкозаболеваниями на более высоком уровне.

Качество жизни является важным показателем при оценке новых противоопухолевых средств. Например, в работе Николая Леонарцбергера у всех 55 пациентов с таким типом рака, как карцинома почек, при иммунотерапии на основе ДК не было выявлено отрицательного влияния на качество жизни. Это выгодно отличается от других существующих методов лечения, вызывающих существенное токсическое действие .

Вместе с тем, отчетов о результатах изменения качества жизни пациентов после дендритной клеточной иммунотерапии недостаточно, что требует дальнейших исследований.

Перспективы

Разработка вакцин на основе дендритных клеток - весьма «горячая тема». Большинство исследователей используют ДК, подверженные воздействию опухолевой РНК, лизатов и антигенов опухолевых клеток. При этом многие научные работы проверяют введение вакцин на основе ДК в сочетании со стандартной химиотерапией или лучевой терапией . В некоторых испытаниях тестируют комбинации вакцин и противовоспалительных препаратов.

По официальным данным базы ClinicalTrials.gov на февраль 2017 было зарегистрировано не менее 72 клинических испытаний, начатых после 1 сентября 2014 года и оценивающих противоопухолевые вакцины с ДК .

Это позволяет надеяться на скорейшее внедрение новых эффективных методик иммунотерапии онкозаболеваний, которые позволят успешно бороться с различными типами рака.

Заключение

Ученые все чаще приходят к выводу о том, что иммунотерапия на основе дендритных клеток является достойным, безопасным и хорошо переносимым иммунотерапевтическим методом, который может вызывать иммунные реакции даже у пациентов с раком последней стадии. В последнее время разработано множество стратегий использования противоопухолевой активности ДК. Существует реальная необходимость в клинических исследованиях, демонстрирующих, что вакцины на основе дендритных клеток могут вызывать долговременные объективные ответы и улучшать долгосрочную выживаемость пациентов.

Общее развитие вакцин с ДК постоянно сталкивается со множеством препятствий. Помимо проблем с эффективностью вакцин, разработка терапии для клинического применения является финансово затратной, требует хорошо оснащенных современных лабораторий и наличия высококвалифицированных научных кадров, что позволило бы проводить многоцентровые клинические испытания последних фаз с участием большого количества пациентов.

В заключение хочется сказать, что иммунотерапия весьма перспективна и требует дальнейшего раскрытия своего потенциала. Речь идет не только о вакцинах на основе ДК, но и о многочисленных специфичных антителах и т.п. Онкология не обойдется без комбинирования различных методов терапии, традиционных и инновационных. С другой стороны, встает вопрос о доступности этих инновационных методик конкретно на местах лечения онкобольных.

В России сегодня иммунотерапия слабо развита, она не преобладает над стратегиями лучевой терапии и химиотерапии. В то же время в США и Израиле иммунотерапия развивается быстрее и уже активно используется в онкоцентрах как в качестве профилактических вакцин, так и для продления жизни тяжелобольных пациентов . Иммунотерапия на основе дендритных клеток только начинает свою историю, в которую еще предстоит вписать лучшие страницы.

Литература

1. Метастазирование опухолей ;
2. Попович А.М. Иммунотерапия в онкологии // Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб: «Диалог», 2002. С. 335–352;
3. Иммуностимулирующие вакцины ;
4. Giuseppe Di Lorenzo, Carlo Buonerba, Philip W. Kantoff. (2011). Immunotherapy for the treatment of prostate cancer . Nat Rev Clin Oncol . 8 , 551-561;
5. Иммунитет: борьба с чужими и… своими ;
6. R. M. Steinman. (1973). IDENTIFICATION OF A NOVEL CELL TYPE IN PERIPHERAL LYMPHOID ORGANS OF MICE: I. MORPHOLOGY, QUANTITATION, TISSUE DISTRIBUTION . Journal of Experimental Medicine . 137 , 1142-1162;
7. E. Sergio Trombetta, Ira Mellman. (2005). CELL BIOLOGY OF ANTIGEN PROCESSING IN VITRO AND IN VIVO . Annu. Rev. Immunol. . 23 , 975-1028;
8. Пожаров И. (2012). Дендритные клетки . «МЕД-инфо» ;
9. Kang Liu, Michel C. Nussenzweig. (2010). Origin and development of dendritic cells . Immunological Reviews . 234 , 45-54;
10. Facundo D. Batista, Naomi E. Harwood. (2009). . Nat Rev Immunol . 9 , 15-27;
11. Jacques Banchereau, Ralph M. Steinman. (1998). Dendritic cells and the control of immunity . Nature . 392 , 245-252;
12. Mark S. Diamond, Michelle Kinder, Hirokazu Matsushita, Mona Mashayekhi, Gavin P. Dunn, et. al.. (2011). Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors . J Exp Med . 208 , 1989-2003;
13. Mercedes B. Fuertes, Aalok K. Kacha, Justin Kline, Seng-Ryong Woo, David M. Kranz, et. al.. (2011). Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+T cell responses through CD8α+dendritic cells . J Exp Med . 208 , 2005-2016;
14. M V Dhodapkar, K M Dhodapkar, A K Palucka. (2008). Interactions of tumor cells with dendritic cells: balancing immunity and tolerance . Cell Death Differ . 15 , 39-50;
15. E. M. Hiltbold, A. M. Vlad, P. Ciborowski, S. C. Watkins, O. J. Finn. (2000). The Mechanism of Unresponsiveness to Circulating Tumor Antigen MUC1 Is a Block in Intracellular Sorting and Processing by Dendritic Cells . The Journal of Immunology . 165 , 3730-3741;
16. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Vieira P., Mosmann T.R., Howard M., Moore K.W., O"Garra A. (1991). IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th1 cells . J. Immunol. 146 , 3444–3451;
17. Steinbrink K., Wölfl M., Jonuleit H., Knop J., Enk A.H. (1997). Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells . J. Immunol. 159 , 4772–4780;
18. Caroline Aspord, Alexander Pedroza-Gonzalez, Mike Gallegos, Sasha Tindle, Elizabeth C. Burton, et. al.. (2007). Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13–secreting CD4+T cells that facilitate tumor development . J Exp Med . 204 , 1037-1047;
19. Rachel L Sabado, Sreekumar Balan, Nina Bhardwaj. (2017). Dendritic cell-based immunotherapy . Cell Res . 27 , 74-95;
20. K. F. Bol, G. Schreibelt, W. R. Gerritsen, I. J. M. de Vries, C. G. Figdor. (2016). Dendritic Cell-Based Immunotherapy: State of the Art and Beyond . Clinical Cancer Research . 22 , 1897-1906;
21. J. Tel, E. H. J. G. Aarntzen, T. Baba, G. Schreibelt, B. M. Schulte, et. al.. (2013). Natural Human Plasmacytoid Dendritic Cells Induce Antigen-Specific T-Cell Responses in Melanoma Patients . Cancer Research . 73 , 1063-1075;
22. G. Schreibelt, K. F. Bol, H. Westdorp, F. Wimmers, E. H. J. G. Aarntzen, et. al.. (2016). Effective Clinical Responses in Metastatic Melanoma Patients after Vaccination with Primary Myeloid Dendritic Cells . Clinical Cancer Research . 22 , 2155-2166;
23. D. Duluc, H. Joo, L. Ni, W. Yin, K. Upchurch, et. al.. (2014). Induction and Activation of Human Th17 by Targeting Antigens to Dendritic Cells via Dectin-1 . The Journal of Immunology . 192 , 5776-5788;
24. Dapeng Li, Gabrielle Romain, Anne-Laure Flamar, Dorothée Duluc, Melissa Dullaers, et. al.. (2012). Targeting self- and foreign antigens to dendritic cells via DC-ASGPR generates IL-10–producing suppressive CD4+T cells . J Exp Med . 209 , 109-121;
25. Chun I. Yu, Christian Becker, Yuanyuan Wang, Florentina Marches, Julie Helft, et. al.. (2013). Human CD1c+ Dendritic Cells Drive the Differentiation of CD103+ CD8+ Mucosal Effector T Cells via the Cytokine TGF-β . Immunity . 38 , 818-830;
26. F. Sandoval, M. Terme, M. Nizard, C. Badoual, M.-F. Bureau, et. al.. (2013). Mucosal Imprinting of Vaccine-Induced CD8+ T Cells Is Crucial to Inhibit the Growth of Mucosal Tumors . Science Translational Medicine . 5 , 172ra20-172ra20;
27. Laurence Zitvogel, Maha Ayyoub, Bertrand Routy, Guido Kroemer. (2016). Microbiome and Anticancer Immunosurveillance . Cell . 165 , 276-287;
28. Philip W. Kantoff, Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, et. al.. (2010). Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer . N Engl J Med . 363 , 411-422;
29. Celestia S. Higano, Eric J. Small, Paul Schellhammer, Uma Yasothan, Steven Gubernick, et. al.. (2010). Sipuleucel-T . Nat Rev Drug Discov . 9 , 513-514;
30. M. A. Cheever, C. S. Higano. (2011). PROVENGE (Sipuleucel-T) in Prostate Cancer: The First FDA-Approved Therapeutic Cancer Vaccine . Clinical Cancer Research . 17 , 3520-3526;
31. Laura Rosa Brunet, Thorsten Hagemann, Andrew Gaya, Satvinder Mudan, Aurelien Marabelle. (2016). Have lessons from past failures brought us closer to the success of immunotherapy in metastatic pancreatic cancer? . OncoImmunology . 5 , e1112942;
32. Andreas Draube, Nela Klein-González, Stefanie Mattheus, Corinne Brillant, Martin Hellmich, et. al.. (2011). Dendritic Cell Based Tumor Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis . PLoS ONE . 6 , e18801;
33. S. M. Amos, C. P. M. Duong, J. A. Westwood, D. S. Ritchie, R. P. Junghans, et. al.. (2011). Autoimmunity associated with immunotherapy of cancer . Blood . 118 , 499-509;
34. Nicolai Leonhartsberger, Reinhold Ramoner, Claudia Falkensammer, Andrea Rahm, Hubert Gander, et. al.. (2012). Quality of life during dendritic cell vaccination against metastatic renal cell carcinoma . Cancer Immunol Immunother . 61 , 1407-1413;
35. Guido Kroemer, Lorenzo Galluzzi, Oliver Kepp, Laurence Zitvogel. (2013). Immunogenic Cell Death in Cancer Therapy . Annu. Rev. Immunol. . 31 , 51-72;
36. Abhishek D. Garg, Monica Vara Perez, Marco Schaaf, Patrizia Agostinis, Laurence Zitvogel, et. al.. (2017). Trial watch: Dendritic cell-based anticancer immunotherapy . OncoImmunology . e1328341;
37. Иммунотерапия: революция в лечении рака . «Герцлия Медикал Центр» .