Примеры фенотипического проявления генных мутаций. Феноменология проявления генов

Пороки развития черепно-лицевой области занимают 3-е место среди других видов врожденных аномалий. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (1999), около 7% живорожденных детей имеют врожденные пороки и уродства черепно-лицевой области. Среди врожденных черепно-лицевых деформаций около 30% приходится на краниосиностозы. Из всех синдромальных форм краниосиностозов наиболее часто встречается, по мнению подавляющего большинства специалистов, синдром Апера . В отечественной литературе, к сожалению, часто можно встретить неполную, а иногда и противоречивую информацию о данном синдроме. D. Leibek и C. Olbrich указывают следующие признаки синдрома Апера : дизостозы костей черепа, преждевременный синостоз венечного шва (акроцефалия, высокий шпилеподобный череп), стреловидного шва (скафоцефалия) или других швов; дисморфия лицевого черепа: глазной гипертелоризм, широкий корень носа, щелевидный нос, плоские глазницы, экзофтальм; кожные или костные синдактилии, обычно двусторонние; редко — полидактилия . Ранее считались факультативными признаками лучелоктевые синостозы, синостозы крупных суставов, особенно локтевого, hallux varus, пороки развития позвонков, аплазия акромиоклавикулярных суставов, высокое стояние неба, расщепленный язычок, атрезия заднепроходного отверстия, атрофия зрительного нерва, задержка психического развития, малый рост.

Л. О. Бадалян в своем труде, посвященном описанию клинических проявлений различных синдромов, отмечает, что синдром Апера проявляется изменением формы головы (акроцефалия) и полисиндактилией, большие пальцы ног увеличены в размерах, имеются добавочные большие пальцы, психическое развитие не нарушено .

Давая клиническую характеристику синдрома Апера , Х. А. Калмакаров, Н. А. Рабухина, В. М Безруков отмечают, что у синдрома Апера , сочетающего в себе краниофациальный дизостоз с акроцефалией и синдактилией, имеется много общего с дизостозом Крузона . В противоположность дизостозу Крузона, при этом виде дискраний наблюдается раннее синостозирование черепных швов. Этот процесс захватывает все черепные швы, за исключением венечных. Поэтому рост идет преимущественно в высоту, череп приобретает башенную форму и остается узким в переднезаднем и поперечном направлениях. Лоб и затылок широкие и плоские. Как и при дизостозе Крузона, отмечается выраженный экзофтальм из-за уменьшения глубины орбиты и глазной гипертелоризм из-за увеличения размеров решетчатого лабиринта. Верхняя челюсть недоразвита, соотношения зубных рядов нарушены, однако сами зубы развиваются нормально. При синдроме Апера встречается характерная деформация век — они несколько приподняты и образуют складки, поддерживающие глазные яблоки. Наблюдается также птоз верхних век и косоглазие, уплощение носа. Умственное развитие больных с этим синдромом обычно не нарушается, но отмечается очень резкая эмоциональная возбудимость. Характерно сращение нескольких пальцев верхних или нижних конечностей.

С. И. Козлова и соавторы указывают, что синдром Апера характеризуется изменениями черепа — синостоз различной выраженности в основном венечных швов в сочетании со сфеноэтмоидомаксиллярной гипоплазией основания черепа; изменениями лица — плоский лоб, глазной гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз; запавшая переносица, прогнатизм, полное сращение 2-5-го пальцев кистей и стоп .

И.Р.Лазовскис описывает синдром Апера как комплекс наследственных аномалий (аутосомно-доминантное наследование): дизостоз черепа — преждевременный синостоз венечного шва (с образованием акроцефалии), ламбдовидного шва (со скафоцефалией), часто преждевременный синостоз всех швов; дисморфия лицевого черепа: глазной гипертелоризм, расширенный корень носа, плоские орбиты, пучеглазие (экзофтальм); кожные или костные синдактилии, обычно двусторонние, реже — полидактилия; изредка наблюдаются синостоз лучевой и локтевой костей и крупных суставов, анкилоз локтевого сустава, аномалии позвоночника, высокое небо, расщепление небного язычка, офтальмоплегия, ослабление зрения; атрезия анального отверстия, умственная отсталость, карликовый рост .

Вся эта противоречивая информация, представленная в отечественных источниках, вносит определенную путаницу и усложняет выбор адекватного метода лечения. В основном данные, касающиеся данной темы, отражены в зарубежных источниках.

Клинические проявления синдрома Апера

Основные клинические проявления синдрома акроцефалосиндактилии, описанные французским врачом E. Apert в 1906 г. и названные его именем, сводились к следующему: краниосиностоз, гипоплазия средней зоны лица, симметричная синдактилия кистей и стоп с вовлечением 2-4-го пальцев.

В США распространенность оценивается как 1 на 65 000 (приблизительно 15,5 на 1 000 000) живорожденных. Blank описал собранный материал по 54 пациентам, рожденным в Великобритании . Он разделил пациентов на две клинические категории: «типичная» акроцефалосиндактелия, к которой он применил название «синдром Апера» , и другие формы, смешанные в общую группу как «нетипичные» акроцефалосиндактилии. Особенность, отличающая эти типы, — «средний палец», состоящий из нескольких пальцев (обычно 2-4-й), с единственным общим ногтем, наблюдаемый при синдроме Апера и не встречающийся в другой группе. Из этих 54 пациентов 39 имели синдром Апера . Частота синдрома Апера оценивалась им как 1 на 160 000 живорожденных. Cohen и соавторы изучили распространенность случаев рождений с синдромом Апера в Дании, Италии, Испании и частично в Соединенных Штатах . Общее количество дало возможность вывести расчетную частоту рождений с синдромом Апера — приблизительно 15,5 на 1 000 0000 живорождений. Данная цифра превышает примерно вдвое результаты других исследований. Czeizel и соавторы сделали сообщение о частоте рождений больных с синдромом Апера в Венгрии, она составила 9,9 на 1 000 000 живорожденных. Tolarova и соавторы сообщили, что по результатам Калифорнийской программы мониторинга врожденных заболеваний за период с 1983 по 1993 г. было идентифицировано 33 новорожденных с синдромом Апера . Данные были дополнены 22 случаями, описанными в Центре краниофациальных пороков (Сан-Франциско). Частота, определенная на основании этих данных, составила 31 случай на 12,4 млн живорожденных. Больные с синдромом Апера составляют 4,5% всех случаев краниосиностозов. Большинство случаев спорадические и являются следствием новых мутаций, однако в литературных источниках имеется описание семейных случаев с полной пенетрантностью. Weech описал мать и дочь , Van den Bosch, по данным Blank , наблюдал типичную картину у матери и сына. Rollnick описал больных отца и дочь, что явилось первым примером передачи заболевания по отцовской линии . Данные факты позволяют предположить аутосомно-доминантный тип наследования.

Азиаты имеют самую высокую распространенность синдрома — 22,3 на 1 млн живорождений, испанцы, напротив, самую низкую — 7,6 на 1 млн живорождений . Связь с половой принадлежностью не была выявлена ни одним из исследователей.

Синдром Апера обычно диагностируется в раннем возрасте из-за обнаружения после рождения краниосиностоза и синдактилии. Для синдрома характерно наличие первичных изменений со стороны черепа уже при рождении, однако окончательное формирование патологической формы происходит в течение первых трех лет жизни. У многих пациентов имеется затруднение носового дыхания, из-за сокращения размера носоглотки и хоан, также могут быть затруднения прохождения воздуха через трахею, из-за врожденной аномалии хрящей трахеи, что может привести к ранней смерти. Возможны головная боль и рвота — признаки увеличенного внутричерепного давления, особенно в случаях, когда в процесс вовлечено несколько швов. Генеалогический анамнез представляется не столь важным, поскольку большинство случаев рождений детей с данным синдромом являются спорадическими.

Фенотипические признаки синдрома Апера

Черепно-лицевая область. Наиболее часто встречается коронарный краниосиностоз, приводящий к акроцефалии, брахицефалии, туррибрахицефалии. Синостозированию подвергаются также сагиттальные, ламбдовидные, лобно-основные швы. Редкая аномалия черепа в виде трилистника найдена приблизительно у 4% младенцев. Основание черепа уменьшено в размерах и часто асимметрично, передняя черепная ямка очень короткая. Передний и задний роднички увеличены в размерах и не заращены. Средняя линия свода черепа может иметь зияющий дефект, простирающийся от области глабеллы через область метопического шва до переднего родничка, через область сагиттального шва до заднего родничка. Отмечаются: глазной гипертелоризм, экзорбитизм, мелкие орбиты, нависающие надбровные дуги. Со стороны глаз наблюдаются: экзофтальм, «прерывистые брови», пальпебральные трещины, косоглазие, амблиопия, атрофия зрительного нерва, и (редко) вывих глазного яблока, снижение пигмента, врожденная глаукома, обратимая потеря зрения. Переносица часто запавшая. Нос короткий с уплощенной спинкой и с широким кончиком со стенозом или атрезией хоан, носогубные складки глубокие, возможна девиация носовой перегородки. Имеется гипоплазия средней зоны лица — верхняя челюсть гипоплазирована, скуловые дуги короткие, скуловые кости мелкие. В связи с этим отмечается относительный нижнечелюстной прогнатизм. Рот в состоянии покоя имеет трапециевидную форму. Высокое аркообразное небо, расщелина мягкого неба и язычка наблюдается в 30% случаев. Твердое небо короче, чем в норме, мягкое небо — длиннее и толще, верхнечелюстная зубная дуга имеет V-образную форму. Могут быть выступающие из ряда верхние зубы, имеющие форму совка резцы, сверхкомплектные зубы и выступающие альвеолярные гребни. Пациенты имеют низко посаженные уши и высокую вероятность снижения слуха в дальнейшем (рис. 1, 2).

Конечности и скелет. Одним из основных проявлений синдрома является синдактилия кистей и стоп с вовлечением 2, 3 и 4-го пальцев. Реже в процесс вовлекаются 1-й и 5-й пальцы (рис. 3). Проксимальные фаланги больших пальцев кистей и стоп укорочены, дистальные имеют трапециевидную форму. При изучении синдрома Апера Wilkie и соавторы внесли изменения в классификацию синдактилий Upton (1991). При синдроме Апера центральные три пальца всегда подвергнуты синдактилии. Тип 1 — большой палец и часть 5-го пальца отделены от сросшихся пальцев; при типе 2 — только большой палец отделен от «среднего пальца»; при типе 3 — все пальцы сросшиеся. Точно так же синдактилия пальцев стопы может вовлекать три боковых пальца (тип 1), или 2-5-й пальцы с отдельным большим пальцем ноги (тип 2), или может быть непрерывной (тип 3). Cohen и Kreiborg изучили 44 пары рук и 37 пар ног пациентов с синдромом Апера, используя клинический, радиографический методы и дерматоглифику , а также изучили гистологические препараты верхних конечностей мертворожденного плода со сроком 31 нед. Они предположили, что различие между акроцефалосиндактилией и акроцефалополисиндактилией является ложным и что от использования этих терминов следует отказаться. Исследователи также указали на то, что при синдроме Апера патология верхних конечностей всегда более выражена, чем нижних. Сращение костей запястья с дистальными фалангами не имеет своего аналога на стопе. Возможны и другие патологические изменения конечностей: радиальное отклонение коротких и широких больших пальцев, из-за измененной проксимальной фаланги — брахидактилия; ограничение подвижности в плечевом суставе, ограниченная подвижность локтевого сустава с затруднением пронации и супинации, ограничение подвижности в коленном суставе, аплазия или анкилоз плечевого, локтевого и тазобедренного сустава. Одной из сравнительно часто встречаемых аномалий скелета при синдроме Апера является врожденное сращение позвонков. Kleiborg и соавторы обнаружили, что сращение позвонков в шейном отделе наблюдалось у 68% пациентов с синдромом Апера : единичные сращения у 37% и множественные сращения у 31% . Наиболее характерно было сращение C5-C6. Напротив, сращение в шейном отделе происходит только у 25% пациентов с синдромом Крузона и наиболее часто изменены C2-C3. Kleiborg и соавторы сделали заключение, что сращение C5-C6 более характерно для синдрома Апера , а C2-C3 для синдрома Крузона, что помогает дифференцировать эти два заболевания . Рентгенографическое исследование шейного отдела позвоночника является обязательным перед анестезиологическим пособием для этих пациентов. Schauerte и St-Aubin показали, что прогрессивный синостоз отмечается не только в черепных швах, но и в костях ног, рук, запястьях, шейном отделе позвоночника и предложили термин «прогрессирующий синостоз с синдактилией» как наиболее адекватно отражающий клиническую картину .

Кожа. По некоторым данным, для синдрома Апера характерны элементы глазо-кожного альбинизма (светлые волосы и бледная окраска кожных покровов). Cohen и Kreiborg описали кожные проявления в 136 случаях синдрома . Они обнаружили гипергидроз у всех пациентов. Также они описали акнеформные элементы, которые были особенно распространены на лице, груди, спине, руках. Помимо этого возможны проявления гипопигментации и гиперкератоза ладоней, западения кожи над крупными суставами конечностей. У некоторых пациентов имеется избыточная кожа складок лба.

Центральная нервная система (ЦНС). С синдромом связаны различные степени умственного дефицита, однако есть сообщения и о больных с нормальным интеллектом. Повреждения ЦНС в большинстве случаев могут быть причиной умственной отсталости. Возможно, проведение краниоэктомии на ранних этапах способствует нормальному умственному развитию. Patton и соавторы проводили долгосрочное исследование 29 пациентов, из которых 14 имели нормальный или пограничный показатель интеллекта, у 9 отмечалась незначительнуая умственная отсталость (коэффициет интеллекта (IQ) 50-70), 4 были умеренно отсталыми (IQ 35-49) и 2 были выраженно отсталыми (IQ меньше 35). Ранняя краниоэктомия, казалось, не улучшала интеллектуальный статус. Шесть из 7 пациентов, окончивших школу, были приняты на работу или проходили дальнейшее обучение. Вопреки этим заключениям, Park и Powers, Cohen и Kreiborg утверждают, что многие из пациентов умственно отсталые . Они собрали информацию по 30 пациентам с патологией мозолистого тела, или структур лимба, или того и другого. Также у данных больных имелись и другие разнообразные нарушения. Авторы предположили, что эти аномалии могут быть причиной умственной отсталости. Прогрессирующая гидроцефалия встречалась редко, и часто ее не удавалось дифференцировать с непрогрессирующей вентрикуломегалией. Cinalli и соавторы обнаружили, что только 4 из 65 пациентов с синдромом Апера были шунтированы в связи с прогрессирующей гидроцефалией . Renier и соавторы нашли уровень интеллекта 70 и больше у 50% детей из тех, кто имел декомпрессию черепа до 1 года, против 7,1% из тех, кто перенес оперативное лечение в позднем возрасте . Патология corpus callosum (мозолистое тело) и размер желудочков мозга не коррелировались с заключительным показателем интеллекта, в отличие от патологии septum pellucidum (прозрачная перегородка). Качество окружающей среды и семейное окружение также определяют интеллектуальное развитие. Только 12,5% детей с данным синдромом имеют нормальные показатели интеллекта, по сравнению с 39,3% детей с нормальным внутрисемейным фоном.

Внутренние органы и системы. Для синдрома Апера характерны незначительные изменения со стороны внутренних органов. Патология со стороны сердечно-сосудистой системы (дефект межжелудочковой перегородки, несращенный Баталлов проток, стеноз легочной артерии, коарктация аорты, декстракардия, тетрада Фалло, эндрокардиальный фиброэластоз) отмечается у 10-20% больных. Аномалии мочеполовой системы (поликистоз почек, добавочные почечные лоханки, гидронефроз, стеноз шейки мочевого пузыря, двурогая матка, атрезия влагалища, увеличенные большие половые губы, клиторомегалия, крипторхизм) выявлены у 9,6%. Аномалии пищеварительной системы (пилоростеноз, атрезия пищевода, эктопия заднего прохода, частичная атрезия или недоразвитие желчного пузыря) обнаружены у 1,5%. Pelz и соавторы описали 18-месячную девочку, которая имела дистальный эзофагальный синдром в дополнение к типичным проявлениям синдрома Апера . Также в литературе упоминаются патологические изменения дыхательной системы — аномальные хрящи трахеи, трахеопищеводный свищ, легочная аплазия, отсутствие средней доли легкого, отсутствующие междолевые борозды .

Этиология синдрома Апера

За редкими исключениями синдром Апера вызывается одной из двух миссенс-мутаций гена FGFR2, вовлекающей две смежные аминокислоты: S252W и P253R, у 63% и 37% пациентов соответственно, по данным Wilkie и соавторов . Park и соавторы исследовали корреляции фенотип/генотип у 36 больных с синдромом Апера . Почти у всех, за исключением одного пациента, были найдены мутации S252W или P253R в гене FGFR2; частота составила 71 и 26% соответственно. Факт, что один пациент не имел мутации в этой области, дает основание предполагать наличие генетической гетерогенности синдрома Апера . Изучение 29 различных клинических проявлений продемонстрировало статистически несущественные различия между двумя подгруппами пациентов, имевших две основные мутации. Moloney и соавторы предоставили информацию относительно спектра мутаций и наследственного характера мутаций при синдроме Апера . Их анализ 118 пациентов показал, что мутационный спектр при синдроме Апера узок. Мутация S252W наблюдалась у 74, а P253R — у 44 пациентов. Slaney и соавторы обнаружили отличия между клиническими проявлениями синдактилии и небной расщелины при двух основных мутациях гена FGFR2 при синдроме Апера . Среди 70 пациентов с синдромом Апера 45 имели мутацию S252W и 25 — мутацию P253R. Синдактилия кистей и стоп была более серьезно выражена у пациентов с мутацией P253R. Напротив, расщелины неба оказались более характерны для пациентов с мутацией S252W. Различий в проявлении других патологий, связанных с синдромом Апера, найдено не было. Lajeunie и соавторы проводили скрининговое исследование 36 пациентов с синдромом Апера в целях обнаружения мутаций в гене FGFR2 . Мутации были обнаружены во всех случаях. У 23 пациентов (64%) была обнаружена мутация ser252trp. У 12 пациентов (33%) была выявлена мутация pro253arg. Oldridge и соавторы проанализировали истории болезни 260 неродственных пациентов с синдромом Апера и нашли, что 258 имели миссенс-мутацию в экзоне 7 гена FGFR2, которая повреждала белок в линкерном районе между вторыми и третьими иммуноглобулиноподобными доменами . Следовательно, генетическая причина возникновения синдрома Апера достаточно точно определена. Авторы установили, что 2 пациента имели вставки Alu-элемента в экзоне 9 или около него. Изучение фибробластов показало эктопическую экспрессию KGFR области FGFR2, которая была связана с выраженностью патологий конечностей. Эта корреляция оказалась первым генетическим свидетельством того, что аномальная экспрессия KGFR является причиной синдактилии при синдроме Апера. Основные миссенс-мутации в экзоне 7 (ser252trp и ser252phe) были выявлены у 258 и 172 пациентов соответственно. Von Gernet и соавторы проводили исследования относительно постхирургических проявлений в черепно-лицевой области у больных с различной степенью синдактилии . У 21 пациента с синдромом Апера, из тех, кто подвергся хирургическому лечению краниофациальной области, лучшая клиническая картина была у больных с мутацией P253R, хотя они имели более серьезную форму синдактилии. Мутация P253R была определена у 6, а S252W — у 15 пациентов.

Диагностика и лечение

Удалось доказать, что больше чем 98% случаев вызваны определенными миссенс-мутациями, вовлекающими смежные аминокислоты (Ser252Trp, Ser252Phe или Pro253Arg) в экзоне 7 гена FGFR2, в связи с чем появилась возможность молекулярно-генетической диагностики синдрома Апера. Пока же этот метод не получил широкого распространения, основным способом диагностики является проведение компьютерной томографии (КТ) черепа. При помощи КТ выявляются такие характерные патологические изменения костей черепа, как коронарный синостоз, гипоплазия верхней челюсти, мелкие орбиты, изменения основания черепа и т. д. Наиболее наглядными являются данные, полученные при проведении КТ в формате ЗD. Магнитно-резонансная томография (МРТ) помогает оценить изменения мягких тканей черепа, связанные с костной патологией. Также для уточнения клинических проявлений синдрома Апера проводятся рентгенологические исследования костей верхних и нижних конечностей, целью которых является обнаружение различных форм костных синдактилий и изменений костей стоп и кистей. Помимо вышеперечисленных исследований, в диагностике степени выраженности фенотипических проявлений синдрома Апера и для прогноза развития заболевания важны данные психометрической оценки, исследования слуха, состояния дыхательных путей, а кроме того, заключения таких специалистов, как педиатр, клинический генетик, нейрохирург, ортодонт, отоларинголог, офтальмолог, невролог, психолог, логопед.

Хирургическое лечение включает в себя раннюю краниоэктомию коронарного шва и фронто-орбитальную репозицию для уменьшения проявлений дисморфизма и патологических изменений формы черепа. Операции по поводу синдрома Апера часто состоят из нескольких этапов, последний проводится в подростковом возрасте. Первый этап часто выполняется уже в 3 мес.

В последнее время стала широко использоваться новая техника краниофацильной дистракции с постепенным вытяжением кости. Этот метод приводит к хорошим косметическим результатам и снимает необходимость проведения костной пластики у пациентов в возрасте 6-11 лет. Помимо хирургического лечения патологии костей черепа, пациентам с синдактилией кистей и стоп проводится хирургическое лечение пальцев конечностей. Для формирования физиологического прикуса детям с синдромом Апера назначается ортодонтическое лечение.

Успехи в молекулярной генетике и неуклонное развитие клеточной биологии делают возможным понимание механизмов пороков развития у людей и их пренатальной диагностики. Определение фенотипа и генотипа и их корреляция очень важны для врача. Знание всех клинических проявлений того или иного синдрома позволяет хирургу выбрать правильную тактику ведения больных в пред- и послеоперационном периоде; помогает определить круг специалистов и исследований, необходимых для обследования пациентов. Практика показывает, что проблему лечения больных с синдромальными краниосиностозами нельзя решить при помощи изолированной работы краниофациальных хирургов. Как видно на примере синдрома Апера, синдромальные краниосиностозы сопровождаются не только деформацией костей черепа, но и патологическими изменениями как всего комплекса органов и тканей головы, так и костей скелета и внутренних органов. Для адекватного лечения больных с синдромальными формами краниосиностозов необходимо привлечение нейрохирургов, детских хирургов, педиатров, психологов, неврологов, окулистов, рентгенологов, отоларингологов, логопедов и генетиков. Наилучшие результаты достигаются при объединении усилий врачей всех перечисленных специальностей.

Литература

1. Наследственные болезни: справочник. Ташкент: Медицина, 1980. С. 209.
2. Калмакаров Х. А., Рабухина Н. А., Безруков В. М. Деформации лицевого черепа. М.: Медицина, 1981. С. 72-96.
3. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Медицина, 1987. С. 14-16.
4. Лазовскис И. Р. 2668 клинических симптомов и синдромов. М., 1995. С. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Клинические синдромы: пер. с англ. Л. С. Рабен. М.: Медицина, 1974. С. 23.
6. Apert M. E. De l’acrocephalosyndactylie//Bull. Mem. Soc. Med. Hop. 1906; 23: 1310-1330.
7. Blank C. E. Apert’s syndrome (a type of acrocephalosyndactyly) — observations on a British series of thirty-nine cases//Ann. Hum. Genet. 1960; 24: 151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Chronic tonsillar herniation in Crouzon’s and Apert’s syndromes: the role of premature synostosis of the lambdoid suture// J. Neurosurg. 1995; 83 (4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. et al. Birth prevalence study of the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1992; 1: 42 (5): 655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Hands and feet in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1995; 22: 57 (1): 82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. The central nervous system in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1990; 35 (1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Is craniofacial morphology in Apert and Crouzon syndromes the same?//Acta. Odontol. Scand. 1998; 56 (6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Cervical spine in the Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1992; 43 (4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Clinical variability in patients with Apert’s syndrome// J. Neurosurg. 1999; 90 (3): 443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Surgical correction of the craniofacial dysmorphology of Apert syndrome//Clin. Plast. Surg. 1991; 18 (2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Lecture. What can we learn about mechanisms of mutation from a study of craniosynostosis?//Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2001; 83 (1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E. H., McDonald-McGinn D. M., Iseki S. et al. De novo alu-element insertions in FGFR2 identify a distinct pathological basis for Apert syndrome//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64 (2): 446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. et al. Novel FGFR2 mutations in Crouzon and Jackson-Weiss syndromes show allelic heterogeneity and phenotypic variability//Hum. Mol. Genet. 1995; 4 (7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Acrocephaly and scaphocephaly with symmetrically distributed malformations of the extremities//Am. J. Dis. Child. 1920; 20: 235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intellectual development in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients//J. Med. Genet. 1988; 25(3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Esophageal stenosis in acrocephalosyndactyly type I//Am. J. Med. Genet. 1994; 53 (1): 91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. et al. Prognosis for mental function in Apert’s syndrome//J. Neurosurg. 1996; 85(1): 66-72.
23. Rollnick B. Male transmission of Apert syndrome//Clin. Genet. 1988; 33 (2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progressive synosteosis in Apert’s syndrome (acrocephalosyndactyly), with a description of roentgenographic changes in the feet//Am. J. Roentgenol. Radium. Ther. Nid. Med. 1996; 97 (1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. et al. Differential effects of FGFR2 mutations on syndactyly and cleft palate in Apert syndrome//Am. J. Hum. Genet. 1996; 58 (5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Birth prevalence, mutation rate, sex ratio, parents’ age, and ethnicity in Apert syndrome//Am. J. Med. Genet. 1997; 72 (4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Genotype-phenotype analysis in Apert syndrome suggests opposite effects of the two recurrent mutations on syndactyly and outcome of craniofacial surgery//Clin. Genet. 2000; 57(2): 137-139.
28 .Weech A. A. Combined acrocephaly and syndactylism occurring in mother and daughter: a case report//Bull. Johns. Hopkins. Hosp. 1927; 40: 73-76.
29. Wilkie A. O. Fibroblast growth factor receptor mutations and craniosynostosis: three receptors, five syndromes//Indian. J. Pediatr. 1996; 63 (3): 351-356.
30. Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., Reardon W. Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome//Nature. Genet. 1995; 9 (2): 165-172.

Д. Е. Колтунов, кандидат медицинских наук НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, Москва

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ.

С.О. Ключников, М.А. Ключникова

Кафедра детских болезней № 3, РГМУ; КДЦ детской поликлиники № 69 ЮЗАО,

г. Москва.

СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ – СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ.

Соединительная ткань (СТ) по своей значимости в организме занимает особое место и не случайно является объектом изучения многих отечественных и зарубежных авторов, составляя около 50% всей массы тела. СТ образует опорный каркас (скелет) и наружные покровы (кожу), и формирует с кровью и лимфой внутреннюю среду организма; участвует в регуляции метаболических и трофических процессов; взаимодействуя с фагоцитарной и иммунной системой, системами биологически активных веществ, принимает участие в иммунном и структурном гомеостазе.

Источником развития СТ является мезенхима, из которой формируется внешне столь не похожие друг на друга ткани: кожа и кости, жировая ткань, кровь и лимфа, иммунная система, гладкие мышцы и хрящи

Клеточные элементы СТ представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). В функции фибробласта входят продукция углеводно-белковых комплексов основного вещества (протеогликанов и гликопротеинов), образование коллагеновых, ретикулиновых и эластиновых волокон, регуляция метаболизма и структурной стабильности этих элементов, в том числе их катаболизма, регуляция своего «микроокружения» и эпителиально-мезенхимального взаимодействия. В комплексе с волокнистыми компонентами фибробласты определяют архитектонику СТ.

Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3-х типов: состоит из 14 типов коллагеновых, ретикулярных и элластиновых волокон, являющихся основными структурными элементами волокнистой СТ и СТ со специальными свойствами. Волокнистая СТ по степени развития волокон в межклеточном веществе может быть рыхлой или плотной. Рыхлая неоформленная СТ образует строму всех органов и тканей. Плотная оформленная волокнистая СТ обладает значительной прочностью и составляет связки, сухожилия, фасции органов, фиброзные мембраны. Плотная неоформленная СТ также отличается прочностью и участвует в образовании кожи (дермы), надкостницы и надхрящницы. СТ со специальными свойствами представлена слизистой, жировой и ретикулярными тканями и составляет основу синовиальных и слизистых оболочек, дентина, эмали, пульпы зубов, склер, стекловидного тела глаза, базальной мембраны сосудов и эпителия, системы нейроглии, ретикулярной ткани.

Типы коллагена отличаются друг от друга по составу, преимущественному расположению в органах и тканях и источнику формирования. Молекула коллагена состоит из полипептидных цепей, называемых α-цепями. Каждая α-цепь содержит в среднем около 1000 аминокислотных остатков. Сложное строение коллагена характеризуется чередованием молекул пролина, глицина, лизина, а также существованием свойственных коллагену гидроксильных форм – лизина и пролина (оксилизина и оксипролина). Соотношение между содержанием коллагена разных типов в организме в целом и в отдельных его органах и системах меняется в течение жизни и характеризует многие физиологические процессы.

Кроме типичных коллагеновых волокон в строме ряда органов (лимфоузлы, селезенка, легкие, сосуды, сосочковый слой дермы, слизистой оболочки, печень, почки, поджелудочная железа и др.) встречаются другие волокна, впервые обозначенные С. Купфером ( 1879 г .) как ретикулярные. В их основе лежит особый белок – ретикулин. Ретикулярные волокна отличаются от коллагеновых меньшей толщиной, ветвистостью и анастамозированием с образованием сети волокон, особенно в лимфоузлах и селезенке.

Эластические волокна уже более 100 лет привлекают внимание исследователей, что обусловлено их значением в реализации биомеханических функций ряда органов, особенностями химического состава и тинкториальных свойств, специфичностью изменений при патологических процессах. Анализ опубликованных данных позволяет выделить два уровня организации эластической ткани: молекулярный и органно-тканевой, причем на каждом из этих уровней специфика структурной организации определяет функциональное свойство этой ткани, способность к обратимой деформации под влиянием механического воздействия.

Пространство между волокнами заполнено комплексами полисахаридов - гликозамингликанами и их соединениями с белками - протеогликанами и гликопротеинами. Протеогликаны обеспечивают трофическую функцию СТ: транспорт воды, солей, аминокислот и липидов, особенно в бессосудистых тканях, стенке сосудов, клапанах сердца, хрящах, роговице и др.

СТ выполняет как минимум 5 важнейших функций: биомеханическую, трофическую, барьерную, пластическую и морфогенетическую (рис.1).

Рис. 1. Функции соединительной ткани.

Биомеханическая (опорно–каркасная) – одна из важнейших функций. Это каркас тела (кости), внутренних органов (строма), мышц (фасции), сосудов (коллагеновый или коллагеново-эластический остов), отдельных клеток (ретикулярные волокна). Свойства СТ, позволяющие выполнять эту функцию, обеспечиваются многими элементами: каркасные свойства коллагена - гликопротеинами, эластином, фибронектином; прочность – коллагеном и гликопротеинами; пластичность – эластином; вязкость – протеогликанами; упругопластические свойства – протеогликанами и гликопротеинами; сократимость – фибробластами. Свойства СТ, позволяющие выполнять опорно-механическую функцию, обеспечиваются как клеточными элементами, так и межклеточным веществом СТ. При этом возможность проявления каждого свойства дублируется несколькими элементами.

Трофическая (метаболическая) функция определяется тем, что СТ вместе с кровеносными и лимфатическими сосудами обеспечивает ткани питательными веществами и элиминирует продукты метаболизма. При этом сосудистая проницаемость, ее ионно-обменные свойства, фильтрация определяются в основном состоянием протеогликанов и гликопротеинов, тогда как проницаемость и метаболизм регулируют факторы, секретируемые клетками СТ – лаброцитами, макрофагами, лимфоцитами, фиброкластами. Тучные клетки регулируют проницаемость коллагенов, а фибробласты синтезируют кроме коллагена липиды, ряд ферментов, простагландинов, циклические нуклеотиды. Макрофаги помимо фагоцитоза продуцируют факторы, влияющие на иммунитет, регулируют деятельность других клеток. К разновидности метаболической функции относят функцию депонирования (напр., депонирование липидов в клетках жировой ткани, жирорастворимых витаминов и гормонов и др.). Некоторые активные вещества депонируются в тучных клетках.

Барьерная (защитная) функция реализуется: 1) в создании механических барьеров: организма (кожа), органов (капсулы, серозные оболочки), паренхиматозных органов (строма); 2) в неспецифической защите (фагоцитоз с помощью клеток СТ, бактерицидные свойства СТ, прежде всего гликозоамингликанов). Гликозамингликаны (особенно гиалуроновая кислота), заполняющие тканевые промежутки, препятствуют распространению инфекции и токсинов, инактивируют бактериальные ферменты); 3) в иммунном ответе, осуществляемом макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Защитная функция СТ, в которой участвуют все ее клеточные элементы и межклеточные компоненты, ярко представлена при патологии в виде воспаления, организации, инкапсулирования и т.д.

Пластическая (репаративная, приспособительная) функция проявляется не только физиологической, но и репаративной регенерацией, в заживлении ран, организации очагов некроза, реваскуляризации тромбов и т.д. Осуществление этой функции возможно благодаря высокой пролиферативной активности клеток СТ, строящих межклеточное вещество. В ее реализации участвуют все компоненты СТ, особое значение имеет взаимодействие между макрофагами и фибробластами, фибробластами и коллагеновыми волокнами, с которыми связана ауторегуляция репаративного роста СТ.

Морфогенетическая (структурно-образовательная) функция проявляется как в эмбриональном периоде, так и в постнатальном развитии, благодаря регулирующему влиянию коллагена и гликозамингликанов, по принципу обратной связи, на размножение соединительно-тканных мышечных и эпителиальных клеток. На протяжении всего онтогенеза происходит смена состава коллагена, модификация коллагеновых и белково-углеводных структур, изменение клеточного состава и интенсивности обмена СТ, что проявляется изменением строения и формы тканей и органов.

Таким образом, осуществление функций СТ связано со всеми ее клеточными и внеклеточными компонентами, хотя доля участия и роль этих компонентов в реализации каждой функции, как в норме, так и патологии, неравнозначны. Врожденные и/или наследственные дефекты соединительной ткани способны привести к нарушениям жизненно важных функций, в осуществлении которых принимает участие соединительная ткань.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ СТД.

В широком смысле под дисплазией понимают все случаи атипичного роста и развития органов и тканей, обусловленные особыми наследственными качествами организма. Применительно к СТ большинство авторов под термином «дисплазии СТ» понимают аномалию тканевой структуры, проявляющуюся снижением содержания отдельных типов коллагена или нарушением их соотношения, которое приводит к снижению «прочности» соединительной ткани.

В.М. Яковлев и Г.И. Нечаева предлагают следующее определение: «Соединительно-тканная дисплазия (СТД) - нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфо-функциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением».

СТД впервые была описана в 1682 году хирургом из Амстердама J Van Meekeren , затем Вильямсом ( 1876 г .), а также исследователями А.Н. Черногубовым ( 1891 г .) и Б. Марфаном ( 1896 г .). В дальнейшем описаны СДТ Ehlers ( 1901 г ) и Danlos ( 1908 г ).

В зависимости от сочетания диспластических признаков были выделены синдромы Черногубова-Элерса-Данлоса и Марфана. Дальнейшее изучение установило наследственный характер синдромов, в основе которых лежит генный дефект синтеза коллагена и определенный (доминантный или рецессивный) тип наследования.

Наследственные заболевания соединительной тканиразделяют на дифференцированные и недифференцированные (схема).

Схема. Соединительно-тканные дисплазии.

Дифференцированные характеризуются определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев - установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами. Наиболее типичные представители этой группы - синдром Марфана, синдрома Элерса-Данлоса (10 типов), несовершенный остеогенез, синдром вялой кожи (Cutis laxa ) и др. Эти заболевания относятся к группе наследственных заболеваний коллагена - коллагенопатиям. По данным разных авторов, популяционная частота синдром Марфана от 1,72-4 на 100000, 4-6 на 100000 до 1 на 15000 родившихся. Частота синдрома Элерса-Данлоса до настоящего времени окончательно не установлена. По даннымразличных авторов колеблется то 1 на 100000 до 1 на 5000 новорожденных.

Недифференцированные соединительно-тканные дисплазии (НСТД) диагностируются тогда, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний.

Косвенным доказательством распространенности таких НСТД может служить факт, что более половины лиц с признаками СТД, направляемых в генетические центры, не имеют четко очерченной наследственной патологии. НСТД – это, несомненно, не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа. Отсутствие единой терминологии и частота случаев с размытыми фенотипическими признаками СТД, дали возможность авторам предлагать собственное название для обозначения НСТД. Так Glesby M . J . и Pyeritz R . E . ( 1989 г ) предлагают термин «СТД со смешанным фенотипом». Р.Г. Оганов и соавт. ( 1984 г ) вводят термин «дисфункция соединительной ткани», Tari W ., Narahova I . et al . ( 1984 г ) – «слабость соединительной ткани». Hausser I . , Frantzmann Y . et al . ( 1993 г ) – «малые формы СТД», Самсыгин С.А. и соавт. ( 1990 г ) – «неклассифицированные формы СТД», Bennis A ., Mehaddji B . A . et al ( 1993 г ) – «дисплазия соединительной ткани». Широко используется в литературе акроним « MASS – phenotype », по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков (Mitral valve , Aorta , Sceleton , Skin ) и акроним «КСЧ-фенотип» (Кожа, Сердце, Череп). Однако большинство авторовпридерживается термина НСТД.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НСТД.

Причиной НСТД считают мультифакторные воздействия на плод в период внутриутробного развития способные вызывать дефекты генетического аппарата (полигенно-мультифакториальное воздействие).

Коллаген является белковым экстрацеллюлярным матриксом, играющим ведущую роль в структурной интеграции различных тканей. 14 типов коллагена составляют более 30 коллагеновых цепей, за их синтез отвечает 12хромосом. Энзимные дефекты синтеза коллагена определяются при различных типах синдрома Элерса-Данлоса, НСТД, несовершенном остегенезе, остеохондродисплазии, синдроме Альпорта, остепорозе, остеоартрозе, аортальных аневризмах. При всех этих заболеваниях определяют дефекты синтеза коллагена I , II , III типов, что ведет к избыточному фиброзу с последующим нарушением функции соответствующих органов и тканей.

В настоящее время есть данные об изменении ультраструктуры СТ при недифференцированных формах СТД. У больных с НСТД описаны ультраструктурные дефекты коллагеновых фибрилл: диаметр и периметр фибрилл не изменен, но они периодически прерываются. Продукция дефектного коллагена при НСТД, фенотипически сходных с синдромом Элерса-Данлоса, отмечена в работах ряда авторов. По данным некоторых исследователей причиной НСТД являются мутации I типа коллагена, нарушение структуры проколлагена III типа. Другие авторы указывают на снижение пролиферативной активности фибробластов кожи у детей с гиперрастяжимостью кожи и гипермобильностью суставов, что, по-видимому, имеет патогенетическое значение в развитии клинических симптомов НСТД, фенотипически сходных с синдромом Элерса-Данлоса. Обнаружено снижение количества рецепторов к фибронектину на полиморфноядерных лейкоцитах у детей с различными формами НСТД (Miura S ., et all 1990). В работах других авторов у детей с фенотипическими признаками НСТД и прогерий выявлен генетически обусловленный дефект биосинтеза проколлагена, дефицит коллаген-связанного протеогликана, что, очевидно, и приводит к раннему повреждению и старению кожи. По данным литературы одним из критериев НСТД являются хромосомные аберрации, участвующие в синтезе коллагена.

Клинические и экспериментальные данные современной эмбриологии и тератологии позволяют с достаточной точностью определить в какой из периодов онтогенеза произошли диспластические изменения СТ структур. Учитывая, что дифференцировка таких СТ структур, как позвоночный столб, кожа, клапаны сердца, крупные сосуды, происходит в одни и те же сроки фетального развития, сочетание диспластических изменений в этих системах наиболее вероятно. Это подтверждается многочисленными клиническими данными, убедительно свидетельствующими о вовлечении этих структур в большинство СТ синдромов. Доказана связь уровня вертебральных аномалий развития с расположением эмбриональной кожи и мягких тканей – гемангиом, лимфангиом, пигментных пятен и т.д. Известно, что эти изменения кожи, располагаясь вдоль позвоночника, часто являются внешними проявлениями его врожденной патологии.

Есть данные о сопряженности кардиальных аномалий, краниовертебральной патологии, аномалий грудных (Th 1-6) позвонков, быстро прогрессирующей миопии или астигматизма, судорожных состояний, задержки двигательного и психического развития и аллергических заболеваний у детей.

Степень выраженности генетически детерминированных нарушений онтогенеза зависит от степени пенетрантностии экспрессивности соответствующих генов, а выраженность врожденных нарушений обусловливается силой и сроками мутагенного воздействия. Поэтому локализация изменений при СТД может быть ограничена или одной системой, или имеет место сочетание значительного числа проявлений. НСТД, локализованные в одном органе, называют изолированными, а НСТД, проявляющиеся внешними фенотипическими признаками СТД в сочетании с признаками дисплазии, как минимум, одного из внутренних органов следует рассматривать как синдром СТД.

В развитии синдрома СТД принимают участие как эндогенные, так и экзогенные механизмы. По литературным данным увеличение числа случаев СТД, наблюдающееся в настоящее время, связано с патогенными воздействиями, имевшими место в онтогенезе, из-за ухудшения экологической обстановки, плохого питания и стрессов.

Все это позволяет определить синдром СТД как нозологически самостоятельный синдром полигенно-мультифакториальной природы, проявляющийся внешними фенотипическими признаками СТД в сочетании с диспластическими изменениями соединительной ткани и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов.

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ.

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ. КЛАССИФИКАЦИЯ.

Фенотип – это совокупность всех признаков организма на определенной стадии развития.

В современной зарубежной и отечественной литературе имеются данные о распространенности внешних фенотипических признаков синдрома СТД, их информативности и связи с изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. В 1989 году M . J . Glesby и R . E . Pyeritz предложили специальную карту для выявления, так называемого «смешенного» фенотипа, где описывались 16 известных фенотипических признаков. Однако карта предназначалась только для диагностики пролапса митрального клапана (ПМК) и расширения крупных сосудов. Другие проявления дисплазии в ней нерассматривались.

В последующем модифицированные карты были предложены Огановым Р.Г. и соавт. в 1994 г .; Мартыновым А.И. и Степурой О.Б. в 1996 г . В настоящее время полный перечень фенотипических признаков синдрома СТД и микроаномалий развития включает более 100 наименований.

Условно внешние фенотипические признаки синдрома СТД можно разделить на:

1. Конституциональные особенности – астеническая конституция с преобладанием продольных размеров тела над поперечными и дефицитом массы тела.

2. Собственно признаки СТД – аномалии развития лицевой части черепа, осевого скелета и скелета конечностей, включая кифосколиоз, килевидная деформация грудной клетки (КДГК), воронкообразная деформация грудной клетки (ВДГК), плоскостопие, различные деформации стоп и т.д.

3. Малые аномалии развития (МАР) - к этой группе признаков относятся микроаномалии развития, которые сами по себе, как правило, не имеют клинического значения, а выступают в роли стигм дисэмбриогенеза, в частности, сочетаясь с признаками СТД.

В настоящее время выделено множество фенотипических признаков синдрома СТД и МАР, которые условно можно разделить на внешние, выявляемые при физикальном обследовании, и внутренние – признаки со стороны внутренних органов, центральной и вегетативной нервной системы. Наиболее значимые из них представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Внешние фенотипические признаки СТД (Э.В. Земцовский, 2000 г .).

Анатомическая область	Признаки
Конституциональные особенности	астеническая конституция, преобладание продольных размеров тела над поперечными, нарушение осанки, дефицит массы тела.
Краниоцефальные	неправильная форма черепа, долихоцефалия, несращение губы и верхнего нёба, короткая шея, искривление носовой перегородки, частые носовые кровотечения.
Глазные	широко или близко расположенные глаза, короткие или узкие глазные щели, птоз, эпикант, колобомы, миопия, астигматизм, прогрессирующая патология зрения, катаракта.
Полость рта	высокое и «готическое» нёбо, аномалии прикуса, нарушение роста зубов, расщепление язычка, исчерченность языка, скошенность подбородка, толстые губы с бороздками, малый или большой рот
Уши	низкое расположение и асимметрия ушей, неправильное развитие завитков, малые или приросшие мочки ушей, отсутствие козелка, очень большие или очень маленькие уши, оттопыренные уши, врождённая тугоухость
Кожа	повышенная растяжимость, очаги депигментации, стрии, множественность пигментных пятен, гипертрихоз, гемангиомы, ангиоэктазии, сухая морщинистая кожа, поперечные складки на животе, привычные вывихи, подвывихи, грыжи
Руки	короткие или кривые мизинцы, утолщение ногтевых фаланг, синдактилия, полиарахнодактилия, 4-ый палец меньше 2-го, гипермобильность суставов
Ноги	варикозное расширение вен, плоскостопие, Х- или О-образное искривление ног, «сандалевидная» 1-ая межпальцевая щель, гипермобильность суставов
Кости, позвоночник	деформации грудной клетки, сколиоз, кифоз, ювенильный остеохондроз, гиперпигментация кожи над остистыми отростками, повышенная ломкость ногтей.
Фенотипические признаки СТД со стороны ЦНС, ВНС и внутренних органов
Внутренние органы и системы	Симптомы и признаки
Центральная и вегетативная нервная системы	энурез, дефекты речи, вегетососудистая дистония, психологические особенности личности.
Сердечно-сосудистая система	пролапсы клапанов, ложные хорды, дистопия папиллярных мышц, расширение корня аорты, аневризма межпредсердной перегородки, ангиодисплазии, недостаточность клапанного аппарата вен нижних конечностей и др.
Система внешнего дыхания	Поликистоз легких, спонтанные пневмотораксы неясной этиологии, трахеобронхиальная дискинезия, врожденная трахеобронхомегалия, гипоплазия легкого, бронхоэктазия, гипервентиляционный синдром.
Мочевыделительная система	Гипоплазия почек, подковообразная почка, удвоение почки и/или мочевыводящих путей, атопия чашечно-лоханочной системы, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нефроптоз, ортостатическая протеинурия, выделение повышенного количества предшественника коллагена – оксипролина.
Желудочно-кишечный тракт	висцероптоз, аномалии желчного пузыря, склоность к воспалительным заболеваниям слизистых оболочек желудка и кишечника, мегаколон, долихосигма, микродивертикулез кишечника.
Система крови	повышенная кровоточивость, гемоглобинопатии, тромбоцитопатии.
Репродуктивная система	аномалии развития и расположения половых органов, самопроизвольные аборты у женщин, евнухоидизм у мужчин.
Иммунная система	частые ОРВИ, герпес, наличие очагов хронической инфекции и др.

В работах многих исследователей последних лет получены данные о распространенности различных внешних фенотипических признаков СТД, их информативности и связи с изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. Известно, что имеется тесная взаимосвязь между количеством внешних стигм СТД, степенью выраженности диспластических проявлений со стороны кожи и опорно-двигательного аппарата и изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. Установлено, что выявление 3-х и более внешних фенотипических признаков СТД дает основание ожидать наличия отклонений структуры и функции центральной и вегетативной нервной систем и внутренних органов и систем. Несмотря на различные подходы к оценке внешних признаков СТД, большинство авторов считают риск вовлечения соединительно-тканных структур сердца и крупных сосудов в диспластический процесс наиболее вероятным.

Исследование взаимосвязей между внешними признаками дисплазии и дисплазии соединительно-тканного каркаса сердца в последние годы, особенно с развитием ЭхоКГ, привлекало многих отечественных и зарубежных исследователей, в связи с чем они являются наиболее изученными. Установлено, что с увеличением числа выявляемых стигм нарастает частота СТД сердца. При наличии трех внешних фенотипических признаков в 71% случаев выявлялись соединительно-тканные аномалии со стороны сердца, а при наличии 4 и более признаков – в 89% случаев. Обнаружена взаимосвязь ПМК с признаками слабости СТ кожи, глаз, опорно-двигательного аппарата, трахеи и бронхов, ВНС.

Для более точной оценки степени изменений и клинико-функциональной значимости различных внешних и/или внутренних проявлений СТД, характера и глубины вовлеченности центральной и вегетативной нервной системы предложена следующая классификация НСТД (Э.В. Земцовский, 2000) :

1. Истинно малые СТД – наличие 3-х и более внешних фенотипических признаков и /или МАР, не сопровождающихся видимыми и клинически значимыми изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов.

2. Синдром СТД – наличие 3-х и более внешних стигм СТД в сочетании с клинически значимыми изменениями хотя бы одного из внутренних органов.

3. Генерализованная форма синдрома СТД – наличие 3-х и более стигм СТД в сочетании со значительным биомеханическим дефектом опорно-двигательного аппарата и клинически значимыми изменениями со стороны 2-х и более внутренних органов и систем.

4. Изолированные СТД одного из внутренних органов.

Классификация , предложенная В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой, предполагает выделение:

1. Диспластикозависимых изменений органов и систем при СТД (локомоторных, кожных, висцеральных).

2. Состояний, ассоциированных с СТД.

Примеры формулировки диагноза:

Пример 1. СТД. Диспластикозависимые изменения: Костно-мышечная - долихостеномелия, воронкообразная деформация грудной клетки II степени, диастаз прямых мышц живота, пупочная грыжа; Висцеральная – констриктивный вариант торако-диафрагмального сердца, пролапс митрального клапана II степени с регургитацией, нейроциркуляторная дистония, дискинезия желчевыводящих путей.

Пример 2. Хронический гнойно-обструктивный бронхит, ассоциированный с СТД, обострение. СТД. Диспластикозависимые изменения: Костно-мышечные – килевидная деформация грудной клетки, правосторонний реберный горб, кифосколиоз грудного отдела позвоночника; Висцеральные - трахеобронхомаляция, буллезная эмфизема легких, пролапс митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией I степени.

В несколько упрощенном виде эта классификация широко используется на практике, хотя диагноз «СТД» и не входит в официальные рубрификационные списки.

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СЕРДЦА.

Синдром соединительно-тканной дисплазии сердца (СТДС) объединяет многочисленную группу аномалий соединительно-тканного каркаса сердца и заслуживает особого внимания ввиду его большой распространенности, значимости клинико-функциональных проявлений и тяжести осложнений. Возникновение и бурное развитие представлений о СТДС стало возможным благодаря широкому внедрению в медицинскую практику ЭхоКГ исследования. Однако лишь в 1987 г . в результате пересмотра классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов в нее были включены соединительно-тканные дисплазии сердца двух этиологических классов. К первому классу отнесены дифференцированные СТД сердца, ко второму - «изолированные» аномалии соединительно-тканного каркаса сердца. К изолированным аномалиям отнесены: изолированный клапанный пролапс, комбинированный клапанный пролапс, изолированная аортальная регургитация, выбухание аортального кольца, аневризма легочной артерии.

В 1990 году в Омске на симпозиуме, посвященном проблеме врожденных дисплазий соединительной ткани, СТДС были выделены в самостоятельный синдром, включающий пролапсы клапанов сердца, аневризмы межпредсердной перегородки (МПП) и синусов Вальсальвы. С тех пор в отечественной литературе появилось большое количество работ, продемонстрировавших клиническое значение СТДС и показавших, что помимо вышеназванных аномалий в эту группу следует включить аномально расположенные хорды (ЛХ) и множество других малых аномалий развития сердца (МАРС). Изучение МАРС позволило С.Ф. Гнусаеву и Ю.М. Белозерову предложить рабочую морфологическую классификацию, в которой указывается 29 анатомических отклонений от нормы в различных отделах сердца. В субпопуляции детей 1-12 лет по данным ЭхоКГ различные МАРС выявляются в 98-99% случаев.

В процессе роста и развития организма количество признаков дисморфизма сердца уменьшается. Это связано, прежде всего, с совершенствованием формирования кардиоструктур в развивающемся организме. Так, развитие клапанов аорты и митрального клапанов продолжается в постнатальном онтогенезе и направлено на улучшение запирательной функции. Кроме того, уменьшение частоты МАРС может быть обусловлено процессами обратного развития соединительно-тканных структур (напр., Евстахиева заслонка рудиментируется с возрастом) и адаптационной перестройкой кровообращения: нагрузка на правый желудочек (ПЖ) с возрастом уменьшается, на ЛЖ - увеличивается. В связи с этим, дилатация правого АВ-кольца с возрастом уменьшается. В то же время, в основе таких стигм кардиогенеза, как дилатация синусов Вальсальвы, ПМК, смещение септальной створки трикуспидального клапана (ТК) может лежать усиление диспластических процессов, преимущественно в соединительно-тканной строме сердца.

По данным ряда популяционных исследований у детей при ЭхоКГ выявляется от 1 до 9 МАРС, в среднем - 3 аномалии. Наличие трех МАРС рассматривается как «пороговый» уровень кардиальных аномалий. Число детей с количеством МАРС выше «порогового» в популяции составляет 31,8%. У такихдетей чаще отмечается осложненное течение пренатального развития (гестозы, угроза прерывания беременности, анемия, инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной системы, респираторного тракта матери и т.д. В экологически загрязненных районах достоверно увеличивается число детей с «надпороговым» уровнем МАРС.

В ряде работ имеются данные о наследственной предрасположенности СТДС.

Кардиальные проявления синдрома СТДС различны. Нет единого мнения о механизмах, отвечающих за формирование клинической картины, характерной для этих аномалий. Наиболее изученной, частой и клинически значимой МАРС является первичный пролапс митрального клапана.

Под пролапсом понимают прогибание одной или обеих створок митрального и/или других клапанов сердца в направлении проксимально расположенной камеры сердца. Применительно к ПМК речь идет о прогибании створок в полость левого предсердия.

Первичный ПМК, или «идиопатический», в подавляющем большинстве случаев является одним из частных проявлений синдрома СТД. Первичный ПМК встречается в популяции в 1,8-38% случаев, причем у детей и подростков частота выявления ПМК существенно выше, чем во взрослой популяции. Установлено, что в субпопуляции детей 1-12 лет методом ЭхоКГ пролапс выявляется в 23% случаев. ПМК обнаруживается у детей всех возрастов и молодых людей, и, по мнению некоторых авторов, его следует рассматривать как проявления возрастного несоответствия между интенсивным ростом клапанного аппарата и размерами сердца. В последние годы появились исследования, позволяющие идентифицировать ПМК как проявление наследственных или врожденных заболеваний СТ, которые приводят к дисплазии соединительной ткани створок МК и их пролабированию в полость левого предсердия.

Среди причин ПМК в рамках синдрома СТДС можно выделить следующие:

1. Нарушения структуры митрального клапана в виде его миксоматозной дегенерации (МД), обусловленные нарушением метаболизма коллагена III и V типов. Под термином МД понимают изменение архитектоники коллагеновых фибрилл и их замещение кислыми гликозамингликанами. В 38% случаев МД распространяется на хордальный аппарат, при этом гистологические изменения в хордах аналогичны таковым в пролабирующих створках. МД может захватывать проводящую систему сердца и внутрижелудочковые нервные волокна.

2. Аномалии развития клапанного аппарата и подклапанных структур: «избыточность» створок, неправильное прикрепление створок, удлинение хордальных нитей, аномальная тракция папиллярных мышц).

3. Региональные нарушения сократимости и релаксации миокарда ЛЖ (описано 5 типов аномальной систолической сократимости ЛЖ с выпячиванием различных его участков). Данные сегментарные нарушения сократимости миокарда могут расслаблять хорды и вызывать (или усугублять) «избыточность» митральных створок.

4. Наличие клапанно-желудочковой диспропорции.

5. Соматическая реализация аффективных состояний: нарушение вегетативной иннервации створок и подклапанных структур на фоне вегетативной или психоэмоциональной дисфункции (неврозы, истерия и т.д.).

6. Хронический дефицит ионов магния, выявляемый у 85% пациентов с ПМК и, наоборот, у 26% лиц с латентной тетанией при ЭхоКГ исследовании выявляется ПМК. Установлено, что в условиях гипомагниемии фибробласты вырабатывают неполноценный коллаген, нарушая таким образом структуру СТ.

Клиническая картина при ПМК, связанном с синдромом СТД, отличается полиморфизмом. Наиболее характерны жалобы на боли в левой половине грудной клетки – 32,3-65%. Кардиалгии различны - колющие, ноющие и т.д. Возможные механизмы развития кардиалгий – локальная ишемия миокарда в результате натяжения папиллярных мышц.

Другой жалобой является одышка – в 15,6-31,5% случаев ПМК. Отечественные авторы описывают чувство нехватки воздуха, препятствие на пути вдыхаемого воздуха, потребность в глубоких вдохах, неудовлетворенность вдохомкак проявления гипервентиляционного синдрома, обусловленного дисфункцией ВНС. Частота гипервентиляционного синдрома при ПМК составляет 21,5-50%.

Сердцебиения и перебои в работе сердца встречаются в 25,8-45% случаев. Исследования указывают на отсутствие связи между нарушением ритма сердца, выявляемого при холтеровском мониторировании, и ощущением сердцебиения и перебоев при ПМК. Этот факт указывает на нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма.

Предсинкопальные и синкопальные состояния встречаются у 4–33,4% больных с ПМК. Одна из причин – ортостатическая гипотензия, выявляемая у 13,9% больных с данной патологией.

Характерными для ПМК являются вегетативные кризы. В зарубежной литературе распространен термин «паническая атака». Высокая частота обнаружения ПМК у лиц с «паническими атаками» (8,0–49,5%) убеждает в их тесной взаимосвязи.

Диагностика ПМК по аускультативным признакам имеет важное практическое значение. Характерным при выслушивании сердца является средне- или позднесистолический щелчок и/или поздний систолический шум. Шум определяется над верхушкой сердца и свидетельствует о митральной недостаточности. Однако в большинстве случаев течение ПМК может быть бессимптомным, в 20% случаев отмечают «немые» пролапсы, не сопровождающиесяаускультативными феноменами.

Так как часто нарушения соединительной ткани являются генерализованными, у больных с ПМК определяются признаки слабости СТ со стороны кожи, глаз, опорно-двигательного аппарата, трахеи и бронхов, ВНС, ЖКТ.

Наиболее информативным инструментальным методом диагностики ПМК является ЭхоКГ. Чувствительность и специфичность метода составляет 87-96% и 87-100% соответственно. ПМК часто сопровождается митральной регургитацией (МР), выявляемой с помощью Допплер-ЭхоКГ. Чем выше степень провисания створок, тем вероятнее развитие митральной регургитации (МР), которая определяет тяжесть течения ПМК. Кроме того, риск развития других осложнений ПМК, таких как внезапная смерть, инфекционный эндокардит, желудочковые аритмии, возрастает с увеличением степени МР. Одним из факторов развития МР считают наличие МД створок МК. МР при ПМК может быть связана не только с МД створок, но и с расширением фиброзного кольца или с гиперподвижностью створок. МР в результате расширения клапанного кольцаили избыточной эластичности тканей сердца может не сопровождать ПМК, а встречаться как самостоятельное состояние. Установлено, что минимальная регургитация на МК у лиц молодого возраста встречается в 76,4% случаев, на ТК – в 72,7%.

У больных с ПМК часто наблюдаются различные нарушения ритма и проводимости. По данным разных авторов, желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) встречаются в 18,2-90,6% случаев, наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭС) – в 16-80%, СА–блокады – в 3,2-5%, АВ–блокады - в 0,9-9%.

В настоящее время не существует единого мнения о механизмах развития нарушений ритма при ПМК. Установлено, что пациенты с идиопатическим ПМК и ЭхоКГ критериями МД створок и/или аномальной тракции папиллярных мышц 8 мм и более имеют повышенный риск возникновения желудочковой аритмии. У больных с ПМК на фоне выраженной аномальной тракции папиллярных мышц ЖЭС высоких градаций по Лауну регистрируется в 50% случаев. Вероятно, выраженная аномальная тракция папиллярных мышц вызывает электрофизиологическую нестабильность локального участка миокарда ЛЖ, предрасполагающую к желудочковым аритмиям. При МД пролабирующих створок МК достоверно увеличивается риск возникновения НЖЭС и ЖЭС. Возникновение НЖЭС связывают с увеличением и изменением электрической активности клеток левого предсердия, подвергающегося раздражению в период систолы пролабирующей миксоматозно измененной створкой МК и/или струей митральной регургитации, а возникновение ЖЭС – с механическим раздражением стенки ЛЖ миксоматозно измененными хордами.

При наличии ПМК чаще, чем в популяции возникает пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, что повышает риск развития внезапной смерти. Выявление пароксизмальных нарушений ритма при ПМК ассоциируют с наличием дополнительных путей проведения. Отмечена патогенетическая связь между наличием ПМК и аномалией проводящей системы, как дефектами развития в различных структурах сердца в период эмбрионального органогенеза.

Функциональный синдром слабости синусового узла при наличии ПМК встречается в 2,4-17,5% случаев. Его наличие может быть обусловлено наличием вегетативной дисфункции с преобладанием вагусных влияний.

У лиц с ПМК СРРЖ (синдром ранней реполяризации желудочков) обнаруживается в 12,5-35% случаев. Причем при выявлении СРРЖ у пациентов с ПМК в 92,3% случаев обнаруживают нарушения ритма сердца. При ПМК в 8 раз чаще, чем у здоровых людей, встречается синдром WPW .

Кроме того, при ПМК на ЭКГ выявляются неспецифические нарушения реполяризации в 4-44% случаев, в виде транзиторной инверсии зубца Т и депрессии сегмента ST во II , III , aVF , V 5, V 6. Данные изменения могут быть связаны с ишемией и дисфункцией симпатического отдела ВНС.

В последние годы большое внимание уделяется изучению предикторов внезапной смерти у больных с ПМК. Увеличенная дисперсия интервала Q - T при ЭКГ–исследовании выявляется у 24% пациентов с ПМК. Кроме того обнаружена положительная корреляционная связь повышенной дисперсии интервала Q - T с глубиной пролабирования и наличием МД пролабирующих створок.

Опубликованные данные по оценке гемодинамических нарушений при ПМК у лиц с СТД противоречивы. Одни авторы указывают на уменьшение размеров полости ЛЖ и увеличение показателей сократительной функции миокарда; другие - отмечают лишь тенденцию к снижению массы миокарда при нормальной насосной и сократительной функциях ЛЖ. В одних работах показано преобладание гиперкинетического типа центральной гемодинамики (61,7%) и высокая частота МР (90,4%), в других – гипокинетического типа. Кажущаяся противоречивость опубликованных данных о гемодинамических нарушениях может быть обусловлена возрастными различиями обследуемых пациентов, их конституциональными особенностями, а также отсутствием соответствующего дифференцированного подхода при диагностике СТД.

Исследование причин изменений гемодинамики выявило корреляционную связь с возрастом, конституциональными особенностями пациентов с СТД, в частности, с выраженностью деформации грудной клетки, позвоночника, положением органов в грудной клетке.

Выделяют три варианта диспластикозависимого сердца:

1.Астенический вариант торакодиафрагмального сердца при СТД характерен для пациентов с астеническим типом грудной клетки, с синдромом «прямой спины», с деформацией грудной клетки I степени. Для него характерно уменьшение размеров полостей сердца без уменьшения массы миокарда и изменения биомеханики, которое проявляется в усилении систолического сокращения и уменьшении диастолического расслабления, что сопровождается снижением ударного объема.

2.Констриктивный вариант диспластикозависимого сердца наблюдается у пациентов с выраженной деформацией грудной клетки и позвоночника. В этом случае сердце либо уменьшено и сдавлено, либо ротировано с перекрутом основных сосудистых стволов. Сократительная функция миокарда снижена, особенно в ПЖ.

3.Псевдодиастолический вариант торакодиафрагмального сердца имеет место у пациентов с выраженной килевидной деформацией грудной клетки и дилатацией корня аорты. Структурные изменения при этом сопровождаются увеличением размеров ЛЖ в диастолу. При этом ЛЖ приобретаетшарообразную форму.

Имеются данные о формировании диастолической дисфункции ЛЖ у детей и подростков с МР на фоне ПМК, которая проявляется в снижении показателей пиковых скоростей потока раннего наполнения, уменьшении времени замедления потока раннего наполнения и компенсаторном увеличении доли предсердного компонента в диастолическом наполнении. По мнению Nishimur о RA , Tajikaj (1994) причиной снижения скорости раннего диастолического наполнения является повышенная жесткость стенки желудочка, нарушение активной релаксации, снижение эластичности миокарда. Кроме того, обнаружено, что при наличии МД на фоне ПМК имеет место инверсия показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ, проявляющаяся в увеличении КСО (конечный систолический объем), тенденции к увеличению КДО (конечный диастолический объем), снижении ФВ (фракция выброса) на фоне замедления скорости циркулярного сокращения миокарда и формировании начальных признаков симметричной гипертрофии ЛЖ, что проявляется увеличением толщины МЖП и ЗСЛЖ и увеличением индекса массы миокарда (ИММ). Данные изменения (замедление скорости сокращения при увеличении ИММ) могут быть обусловлены качественным состоянием структур миокарда при наличии МД. У детей с ПМК без признаков МР и МДне отмечается нарушений диастолической и систолической функции.

Другой распространенной аномалией соединительно-тканного каркаса сердца являются ложные хорды, которые в подавляющем большинстве случаев (95%) располагаются в полости ЛЖ, реже – в полостях ПЖ, ПП, ЛП. В отличие от истинных хорд, онине связанны со створками атриовентрикулярных клапанов, а крепятся к свободным стенкам желудочков. Впервые аномальные фибромускулярные пучки были описаны в 1893 году W . Turner при аутопсии и рассматривались как вариант нормы. Ложные хорды относительно недавно стали рассматриваться как результат генетического дефекта или нарушений эмбриогенеза, приводящий к развитию СТД. Генетическая детерминированность ЛХ подтверждается тем, что их топография в полости ЛЖ у детей и родителей в большинстве случаев идентична.

ЛХ представляют собой дериват внутреннего мышечного слоя примитивного сердца, возникающего в эмбриональном периоде при отшнуровке папиллярных мышц. Гистологически ЛХ имеют фиброзное, фиброзно-мышечное или мышечное строение. Значительный разброс результатов частоты определения ЛХ методом ЭхоКГ (0,5-68%) случаев свидетельствует об отсутствии единого методического подхода в диагностике этих аномалии. Некоторые авторы предлагают выделять ложные хорды и аномальные трабекулы (АТ). Основным отличием ЛХ от АТ считают ее высокую ультразвуковую плотность и нитевидную форму. АТ обычно веретенообразной формы с широким основанием и плотностью, близкой к плотности миокарда. Однако в ряде случаев из-за значительной вариабельности строения не всегда можно идентифицировать внутрижелудочковые перетяжки как хорды или трабекулы, что, по мнению ряда авторов, подтверждает целесообразность использования универсального термина – ЛХ.

Кардиальные проявления во многом зависят от расположения этих хорд в полости ЛЖ. Наиболее клинически значимы поперечно-базальные и множественные хорды, которые вызывают «музыкальный» систолический шум и ведут к нарушению внутрисердечной гемодинамики и диастолической функции сердца, способствуют возникновению сердечных аритмий. Мнение об особенностях внутрисердечной гемодинамики при ЛХ противоречивы. ЛХ в зависимости от топографии и отдела желудочка, в котором они располагаются (апикальный, срединный и базальный), оказывают влияние на геометрию желудочка. Изучая роль ЛХ в нарушении внутрисердечной гемодинамики, Сторожаков Г.И. в 1993 г обнаружил наличие сверх высокоскоростных потоков крови в зонах расположения ЛХ в полости ЛЖ, но роль этого феномена не изучена. В литературе есть единичные данные об изменении скоростных показателей трансмитрального кровотока, что может приводить к снижению релаксационной способности миокарда и развитию диастолической дисфункции ЛЖ. В ряде исследований обнаружили, что расположение ЛХ в среднем или базальном сегментах может противодействовать расслаблению ЛЖ, уменьшая полость ЛЖ в диастолу. Петров В.С. указывает на увеличение размеров ЛЖ, незначительное снижение фракции выброса ЛЖ у взрослых пациентов с ЛХ. Данные изменения связаны, по его мнению, со слабостью СТ-каркаса сердца и с наличием МР, которая встречается у лиц с ЛХ с большой частотой.

Аритмогенная роль ЛХ интенсивно изучалась последние 10 лет. Впервые в 1984 г H . Suwadal предположил роль ЛХ в нарушении ритма сердца. По мнению большинства исследователей ЛХ представляют собой дополнительный элемент проводящей системы сердца, обладающий способностью проводить электрические импульсы и тем самым участвовать в возникновении сердечных аритмий. Однако единого мнения о механизмах нарушений ритма при ЛХЛЖ не существует. Другой возможный механизм аритмии предполагает изменения электрофизиологических свойств гладкомышечных клеток в результате деформации полости ЛЖ и турбулентного потока крови в связи с препятствием в виде ЛХ. Установлена зависимость выраженности аритмогенного эффекта от топографических вариантов ЛХ. Наиболее аритмогенными считаются поперечно-базальные, множественные. Кроме того, отмечается прямая корреляционная связь между толщиной хорды и ее аритмогенностью.

Установлено, что феномены СРРЖ, CLC , WPW в 68-84,9% сочетаются с ЛХ, преимущественно продольными. Причем СРРЖ у детей с ЛХ выявляется в 72%, у взрослых – в 19% случаев. Отмечается взаимосвязь ЛХ с синдромом вегетативной дисфункции, что расценивается как проявления синдрома СТД.

1. Синдром преждевременного возбуждения желудочков.

2. Синдром ранней реполяризации желудочков.

3. Преждевременные желудочковые комплексы.

4. Нестабильность конечной части желудочкового комплекса в задненижних отведениях.

Достигнутые в последние годы успехи в изучении СТДС, в частности, отдельных его проявлений – ПМК и ЛХЛЖ, подтверждают их клиническое значение, которое заключается, прежде всего, в аритмогенном синдроме, осложняющем течение СТДС. В то же время клинико-функциональные проявления других признаков синдрома СТДС – пролабирование аортального и трикуспидального клапана, аневризма синусов Вальсальвы, аномалии папиллярных мышц и другие остаются малоизученными. Лишь в единичных работах имеются данные о связи нарушений сердечного ритма с ЛХ в полости ЛП, с аневризмой МПП и микроаномалиями правого предсердия. Исследования показателей внутрисердечной гемодинамики фрагментарны и касаются отдельных признаков синдрома СТДС, более всего ПМК и ЛХЛЖ. Учитывая данные проведенных исследований, свидетельствующих о проградиентности течения и регрессе некоторых сердечно-сосудистых проявлений СТДС с увеличением возраста и одновременным увеличением частоты остальных симптомов СТД и заболеваний, ассоциированных с синдромом СТД, что обусловлено повсеместным распространением СТ в организме, становится очевидным необходимость поиска подходов, направленных на раннюю диагностику, оценку степени вовлечения соединительно-тканных структур различных органов и систем и тяжести изменений для проведения своевременной профилактики, а при необходимости, адекватной комплексной терапии и реабилитации пациентов с синдромом СТДС.

ВЕГЕТАТИВНЫЙ СТАТУС ДЕТЕЙ ПРИ СТД.

В исследовательских работах последних летпоказана взаимосвязь СДСТ с выраженной вегетативной симптоматикой, ее мозаичными и разнонаправленными реакциями. Симптомы вегетативной дисфункции выявляются почти у ¾ подростков с синдромом СТДС при использовании методики А.М. Вейна. По мнению некоторых исследователей, ВСД выявляется практически у всех лиц с СТД. Высокая частота выявляемости ВСД обусловлена наследуемыми особенностями структуры и функции лимбикоретикулярного комплекса, включающего гипоталамус, ствол и височные доли мозга. Это обстоятельство предопределяет аномальный характер нейровегетативных реакций. Причина вегетативной дисфункции, ассоциированной с СТД – изменение структуры коллагена, которое негативно сказывается на его трофической функции в центральной и вегетативной нервной системах, что в свою очередь способствует развитию ВСД. Работы по изучению семейной предрасположенности вегетативных кризов позволили доказать не только их вертикальную передачу, но и участие средовых факторов. Предполагается, что наследуется характер нейровегетативного реагирования, определенным образом модифицирующийся в зависимости от условий внешней среды.

По данным Нечаевой Г.И. при синдроме СТД (в популяции взрослых) формируется синдром вегетативной дисфункции с преобладанием симпатической регуляции (97%), основными проявлениями которого являются кардиалгии (57,5%), лабильность АД (78%), дыхательная дисфункция (67%). При усилении симпатической регуляции создаются условия для неэкономного расходования энергии во всех органах и системах организма, в частности, в сердце, сосудах, легких, что является причиной истощения адаптационных механизмов. Анализ КИГ в субпопуляции от 15 до 30 лет показал, что в группе больных с синдромом СТД наблюдается тенденция к преобладанию симпатических механизмов реакции вегетативного тонуса (56% больных). Оценка вегетативной реактивности при КОП свидетельствует о снижении адаптационных возможностей вегетативной регуляции у 80% больных с СТДС: у 1/3 – отмечалась гиперреактивность, у 1/4 - ареактивность, 47% - десинхронизм показателей.

При изучении фенотипических проявлений СТД и МАРС у лиц с вегетативными кризами выявлено преимущественное накопление этих признаков у данной группы пациентов по сравнению со здоровыми. Обнаружена прямая корреляционная связь между количеством признаков синдрома СТДС и выраженностью проявлений вегетативной дисрегуляции. Рядом авторов подчеркивается этиологическая общность ВСД и ПМК, синдром вегетативной дистонии расценивается как один из клинических проявлений ПМК и/или ЛХЛЖ.

Изучение особенностей вегетативной реактивности у детей немногочисленны. У детей (2-15 лет) с нарушениями ритма и проводимости на фоне СТД выявляется синдром ВСД, преимущественно по ваготоническому типу. Клинически это проявляется в виде предсинкопальных, синкопальных и астенических состояний, кардиалгического синдрома, головных болей «напряжения»,что часто сопровождается психопатологическими расстройствами. При этом, практически у всех детей с синдромом СТДС имеют место проявления вегетативной дисрегуляции по данным КИГ. По данным велоэргометрии у детей с признаками синдрома СТДС отмечается снижение физической работоспособности.

Необходимость дальнейшего изучения состояния ВНС у детей с признаками СТД очевидна в связи с обилием клинических проявлений, наличием вегетативной дисрегуляции и сниженной толерантностью к физическим и эмоциональным нагрузкам. Данные пациенты являются группой риска по возможности срыва адаптационных механизмов организма.

СТД И ПАТОЛОГИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ.

Установлено, что генетически детерминированная недостаточность СТ может сопровождаться дисфункцией бронхолегочной системы, одним из проявлений которой является трахеобронхиальная дискинезия (ТБД). ТБД – сужение просвета трахеи и крупных бронхов во время выдоха из-за аномального строения СТ. Механизм развития ТБД связан с тем, что в бронхах крупного и среднего калибра имеется мощный соединительно-тканный каркас, в связи с чем, у больных с СТД имеет место снижение упругости верхних дыхательных путей за счет первичной «слабости» СТ. Поэтому во время форсированного вдоха происходит некоторое сужение крупных и средних бронхов в результате пролабирования их стенок.

Для выявления ТБД информативной является ингаляционная проба с беротеком. При ингаляции беротеком только соединительно-тканный каркас противостоит потоку воздуха при выдохе, поэтому в случаях «слабости» СТ верхних дыхательных путей происходит усугубление трахеобронхиальной дискинезии (парадоксальный результат пробы с беротеком). Наличие ТБД было выявлено у 73,3% взрослых пациентов с идиопатическим ПМК и у 83,3% - ЛХ, что соответствует результатам исследований других авторов: у больных с ПМК в 75,3% случаев определяется первичная ТБД.

Морфологические изменения бронхолегочной системы при СТД приводят к изменению функции мышечно-хрящевого каркаса трахеобронхиального дерева и альвеолярной ткани, делая их повышенно эластическими, с формированием трахеобронхомегалии, трахеобронхомаляции, бронхоэктазии, а в некоторых случаях, с возникновением идиопатического спонтанного пневмоторакса. Выявлена более высокая встречаемость маркеров СТДС у больных с трахеобронхиальной патологией (33,3%), что превышает общепопуляционные показатели в 4-5 раз. Эти данные подтверждают роль дисплазии соединительной ткани в развитии бронхообструктивных нарушений. При проявлении последних у лиц с исходным дефектом СТ отмечаются дополнительные неблагоприятные факторы в течение обструктивной легочной патологии. К этим факторам можно отнести характерную для СТД иммунную недостаточность и трахеобронхиальную дискинезию. Несмотря на всю серьезность данных изменений и актуальность проблемы, значение СТД в генезе бронхообструкции требует дальнейшего изучения.

Патология дыхательной системы при СТД у детей широко распространена, но мало изучена. В исследовании В.В. Зеленской (1998) показано, что для детей с бронхолегочной патологией характерна большая частота СТД (при БА – 32,1%, при хр. бронхолегочной патологии – 30,8%). Выявлены клинические особенности течения БА у детей с признаками СТД: вегетативная окраска приступа, при легкой БА - «немой» вариант бронхоспазма, при среднетяжелой и тяжелой – высокий удельный вес аномалий бронхиального дерева, осложнения в виде спонтанного пневмоторакса и подкожной эмфиземы, меньший ответ на бронхоспазмолитические препараты, преимущественно проксимальный характер бронхообструктивных нарушений.

По нашим данным у детей с БА частота СТД достигает 67%. В большинстве случаев у детей с БА на фоне СТД наблюдались значительные нарушения вегетативной регуляции, что подтверждается характерными ЭКГ-признаками, а также изменениями исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактинвости. Для данной категории детей характерны часто выявляемые и наиболее выраженные гемодинамические изменения. Прежде всего они касаются правых отделов сердца и проявляются в виде диастолической дисфункции правого желудочка, увеличения его полости, смещения профиля потока на легочной артерии в начало систолы, уменьшения фракции систолического утолщения и нарушения кинетики межжелудочковой перегородки. Эти данные свидетельствуют о том, что у каждого 3-4-го ребенка с БА имеет место формирование легочной гипертензии. Влияние СТД на развитие легочной гипертензии у детей с БА подтверждаются тем, что данные изменения наблюдались у детей не только с тяжелой, но и среднетяжелой и даже легкой степенью БА.

Тем не менее, многие аспекты этой патологии в детском возрасте остаются недостаточно изученными. Трудности своевременной диагностики из-за стертости клинической картины, большая распространенность данной патологии и возможность хронизации процесса диктуют необходимость дальнейшего изучения роли СТД в развитии бронхолегочной патологии.

СТД И ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.

При СТД желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), как один из наиболее коллагенизированных органов, неизбежно вовлекается в патологический процесс. При дисплазии СТ это проявляется микродивертикулезом кишечника, нарушением экскреции пищеварительных соков, перистальтикой полых органов. Дискинезия желчного пузыря по гипомоторному типу выявляется у пациентов с ПМК в 59,8%, с ЛХЛЖ в 33,3% случаев. У больных с ПМК и патологией органов пищеварения чаще, чем без него, выявляются недостаточность кардии (40,0-64,3%), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (14,0–45,2%), аномалии развития желчного пузыря (20,0-52,7%), долихосигма (40,0-84,6%). ПМК рассматривается как один из факторов риска развития заболеваний органов пищеварения. Известно, что пациенты с СТД имеют разнообразную, как правило, хроническую висцеропатологию. Хронический гастродуоденит (ХГД) в структуре заболеваний пищеварительного тракта составляет 60-80%. ХГД является заболеванием, в основе которого лежит нарушение клеточного обновления слизистой оболочки желудка в ответ на хроническое повреждение бактериальной (Helicobacter pylori ) или иной природы.

У больных с ХГД на фоне СТД, в развитии хронизации процесса существенным звеном является нарушение эпителиально-стромальных взаимоотношений при воспалении, которые регулируются, в частности, системой местного иммунитета. Т.Н. Лебеденко была детально изучена клинико-морфологическая характеристика хронического гастродуоденита у больных с СТД. По мнению автора, доминирующей формой Helicobacter pylori – ассоциированного гастрита у лиц с СТД является пангастрит с наличием слабой или умеренной атрофии слизистой оболочки тела желудка.

Связь гастроабдоминальной патологии и СТД в популяции детей практически не изучена. По этой проблеме встречаются лишь единичные исследования. В частности, описана высокая частота СТД (28-30%) у детей с гастроабдоминальной патологией и микроаномалий развития, прежде всего желчного пузыря (62%), у детей с ХГД на фоне СТД. Выявлены некоторые особенности в течении ХГД на фоне СТД, в т.ч., стертость клинической картины, заинтересованность ВНС. По нашим данным частота синдрома СТД у детей с ХГД достигает 81% (рис). Именно у данной категории детей в 1,5-2 раза чаще (до 72%, тогда как, например, при БА – 54%) отмечается и дисплазия органов брюшной полости - аномалии желчного пузыря, гастроэзофагеальный рефлюкс и др. (М.А. Ключникова, 2003).

Рис. Частота синдрома СТД при бронхиальной астме, хроническом гастродуодените и хроническом пиелонефрите (результаты собст. исследований)

СТД И ПАТОЛОГИЯ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ.

В последние десятилетия, когда усилились неблагоприятные воздействия внешней среды на организм человека, в литературе появились данные об увеличении частоты заболеваний органов мочевой системы в популяции. При этом возросло число поражений почек, связанных с дисэмбриогенезом, т.е. нарушением формирования почек на органном, клеточном, субклеточном уровнях и в виде их сочетаний. Заболевания отличаются широким возрастным диапазоном, значительным удельным весом латентно протекающих клинических вариантов, формирующих в конечном итоге хронические формы.

В настоящее время существует мнение, что первичного пиелонефрита нет, а есть пиелонефрит с неустановленной причиной. Высокая частота СТДС у детей с острым пиелонефритом позволяет сделать предположение о том, что фактором риска и развития заболевания у этих больных может служить СТД почек в результате аномалии тканевой структуры, проявляющейся снижением содержания отдельных видов коллагена или нарушением их соотношения. Есть данные о генерализованной неиммунной мембранопатии, обусловленной прогрессирующей дегенерацией коллагена с преимущественным вовлечением гломерулярных базальных мембран у лиц с СТД. Установлено, например, что у больных с нефроптозом имеются нарушения формирования эластических и коллагеновых волокон с вторичными дистрофическими изменениями последних. В соответствии с принятой в настоящее время классификацией СТД можно предположить, что синдром СТДС может сочетаться с СТД почек. Данные больные относятся к группе наследуемых заболеваний СТ с висцеральными проявлениями. Подтверждением этого могут служить данные об отягощенном семейном анамнезе по заболеваниям почек у большинства таких больных, т.е. можно говорить о генетической детерминированности данного заболевания. По данным ряда авторов синдром СТДС выявляется у детей с почечной патологией с высокой частотой (72%), в том числе с острыми и хроническими формами пиелонефрита, гломерулонефрита, интерстициального нефрита. Кроме того, показано, что пиелонефрит у детей с СТД на фоне врожденных аномалий развития ОМС имеет особенности течения: чаще протекает скрыто, малосимтомно и проявляется, как правило, лишь мочевым синдромом, с двусторонностью поражения, наличием мембранодеструктивного процесса и недостаточностью пиридоксина.

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ СТД.

Геморрагический синдром является одним из проявлений мезенхимальных дисплазий и, следовательно, может рассматриваться в рамках синдрома СТД. У лиц с ПМК выявлены нарушения в звеньях системы гемостаза: изменение агрегационной функции тромбоцитов, снижение активности фактора Виллебранда в плазме крови, нарушение конечного этапа свертывания крови. Установлено, что у пациентов с ПМК имеют место проявления геморрагического синдрома: частые носовые кровотечения, петехиально-пятнистые кровоизлияния на коже, повышенная кровоточивость десен, длительное кровотечение при парезах.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СТД.

Современные литературные данные не оставляют сомнения в тесной взаимосвязи между состоянием иммунной системы и синдромом СТД.

По данным Нечаевой, формирующиеся при СТД дистрофические изменения тимолимфоидной ткани ведут к нарушению иммунологической компетентности организма. У больных с СТД в 59,6% отмечаются анамнестические и клинические признаки иммунологической недостаточности (частые ОРЗ, герпес, крапивница и т.д.), подтверждающиеся сдвигами в системе клеточного и гуморального иммунитета. Г.Ф. Ибрагимова отмечает также иммунный дисбаланс у детей с нарушениями ритма и проводимости на фоне дисплазии СТ. У детей с признаками СТД нередко диагностируются очаги хронической инфекции, частые интеркуррентные заболевания, персистирующая хламидийная и герпетическая инфекция, тубинфицированность, пороки развития внутренних органов и эндокринная патология. Можно предполагать, что латентное или атипичное течение хронических заболеваний у данной категории детей может быть связано с искажением иммунного ответа на фоне СТД при воздействии различных патогенетических факторов.

ЛЕЧЕНИЕ.

При синдроме СТД лечение должно быть комплексным и индивидуальным с учетом возраста, выраженности нарушений со стороны внутренних органов и опорно-двигательного аппарата, психологических отклонений и вегетативных дисфункций (Э.В, Земцовский, 2000 г.). Наряду с рациональным режимом дня и питания необходимо определение вида и степени физической нагрузки, которые не должны исключаться (скорее должны быть обязательными) в индивидуальной программе ребенка. При умеренно выраженных проявлениях синдрома СТД адекватные физические нагрузки должны рассматриваться как одно из важнейших средств терапевтического воздействия. Оздоровительные физические нагрузки способствуют ускорению созревания соединительной ткани и компенсации имеющихся дефектов, создают условия для повышенной оксигенации органов тканей и реактивности (в т.ч. иммунологической) организма. Применение различных методов ЛФК и массажа нередко способствует не только приостановлению развития патологического процесса, но и повышению компенсаторно-приспособительных возможностей организма ребенка.

Медикаментозная (метаболическая) коррекция схематично может быть представлена следующим образом:

1. Коррекция на клеточном уровне с учетом хронобиологических ритмов: карнитин (L -форма) – до 10 часов дня, убихинон (коэнзим Q 10) – с 17 до 20 часов; исключение составляют новорожденные и дети 1-х месяцев жизни, для которых оправдан 2-3 кратный прием карнитина. Необходимо отметить возможность применения жидких форм препаратов, особенно для детей младшего возраста (Элькар , Кудесан).

2. Коррекция электролитных изменений: препараты кальция и магния. Длительное (несколько месяцев) применение препаратов Ca в сочетании с Mg целесообразно не только для созревания соединительной ткани (фибробласты, структуры экстрацеллюлярного матрикса), но для профилактики различных осложнений, например, нарушений ритма сердца. При применении таких препаратов как Магнерот показана значительная обратная динамика кардиальных нарушений (особенно при ПМК), выраженное положительное влияние на характер вегетативной регуляции и частоту сосудистых нарушений. Особое значение имеет комбинация Mg и оротовой кислоты, которая, кроме «собственных» функций (синтез пиримидиновых оснований, поддержание высокого уровня АТФ и др.) обеспечивает доставку магния непосредственно в клетки при минимальных потерях в желудочно-кишечном тракте или экскреции с мочой. Для восполнения дефицита магния может быть использован препарат "Магне В6 ").

3. Стабилизация процессов свободно-радикального окисления с помощью антиоксидантных средств, среди которых наряду с убихиноном (коэнзим Q 10, кудесан) могут применяться витамины Е, С, веторон в возрастных дозировках. У детей может использоваться фитокомплекс «Биорекс », антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства которого убедительно доказаны в серии исследований Л.Г. Коркиной (РГМУ).

4. Витаминотерапия в осенне-весенний периоды, а также в период реконвалесценции после простудных заболеваний.

5. Коррекция иммунных нарушений (в период эпидемии гриппа, при хронических воспалительных заболеваниях, в период подготовки к оперативным вмешательствам) - ликопид , виферон, эхинацея и т.д.

По нашим наблюдениям у детей с бронхиальной астмой и хроническим гастродуоденитом на фоне синдрома СТД хороший эффект отмечается при проведении традиционной для данных нозологических форм терапии в сочетании со средствами неспецифической метаболической коррекции: препараты кальция (кальций-Д3-Никомед , морской кальций детский), магния (магнерот, магне В6), L -карнитин (Элькар) и коэнзим Q 10 (Кудесан). Наряду с регрессией признаков основного заболевания и симптомов вегетативного дисбаланса у этих детей отмечалось нормализация активности митохондриальных ферментов лимфоцитов СДГ, ЛДГ и ГФДГ.

Дети с синдромом СТД нуждаются в динамическом диспансерном наблюдении с консультацией соответствующих специалистов (кардиолога, пульмонолога, гастроэнтеролога и/или нефролога) и обязательным проведением ЭКГ и ЭхоКГ не реже одного раза в год.

Наследственные нарушения соедини-тельной ткани (ННСТ) или, как их еще называют в России, дисплазии соединительной ткани — одна из наиболее дискуссионных проблем клинической медицины. До недавних пор в нашей стране существовала терминологическая путаница и отсутствие единого подхода к оценке этих состояний. Главным образом, это касалось так называемых недифференцированных ННСТ, включавших все варианты врожденной «слабости» соединительной ткани за исключением моногенных синдромов Марфана, Элерса-Данло и ряда других. Отсутствие четких диагностических критериев приводило к тому, что любые случаи выявления каких-либо признаков дизэмбриогенеза произвольно обозначались как ННСТ . Подобная широкая и необоснованная трактовка приводила к гипердиагностике, создавала предпосылки для психогенных ятрогений.

Для преодоления существующих противоречий в дефинициях и критериях диагноза отдельных клинических вариантов ННСТ комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) разработал первые национальные рекомендации, принятые на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2009 г. и пересмотренные в 2012 г. . Эти усилия позволили существенно сблизить подходы к диагностике ННСТ в нашей стране с международной практикой.

Термин «ННСТ» объединяет генетически и клинически гетерогенную группу заболеваний на основе общности нарушений формирования соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах. Генетическая гетерогенность ННСТ подразумевает моногенную и мультифакториальную природу заболевания. Первая реализована в группе относительно редких моногенных синдромов Марфана и Элерса-Данло, сопряженных с мутациями генов белков внеклеточного матрикса. В возникновении наиболее многочисленной группы ННСТ мультифакториальной природы значимы как мутации большого числа различных генов, так и воздействие факторов внешней среды. Клиническая гетерогенность ННСТ связана с повсеместным распространением в организме соединительной ткани и многообразием проявлений врожденной «слабости» ее отдельных компонентов.

Поскольку для большинства ННСТ отсутствуют специфические лабораторные маркеры, а молекулярно-генетические исследования остаются малодоступными и значимыми лишь по отношению к моногенным вариантам патологии, приоритет в диагностике остается за клиническими признаками. В упомянутых выше рекомендациях подобные признаки систематизированы, из них выделены те, которые имеют наибольшее диагностическое значение и включены в опубликованные зарубежные рекомендации по диагностике наиболее изученных ННСТ (Гентские критерии синдрома Марфана , Вилльфраншские критерии синдрома Элерса-Данло , Брайтонские критерии синдрома гипермобильности суставов ). Существенно, что от этих признаков четко отграничены стигмы дисэмбриогенеза (малые аномалии развития), которые хотя и выявляются при ННСТ чаще, чем в общей популяции (что подтверждает роль нарушений эмбриогенеза в формировании ННСТ), но собственно маркерами «слабости» соединительной ткани не являются. Перечень основных внешних и висцеральных маркеров ННСТ приведен в табл. 1. Совокупность выявленных признаков у конкретного пациента позволяет диагностировать тот или иной вариант соединительнотканной патологии.

В настоящее время применительно к ННСТ рекомендовано отказаться от признанных устаревшими терминов «дифференцированные» и «недифференцированные» и предложено говорить о нарушениях классифицируемых (имеющих согласованные рекомендации по диагностике) и неклассифицируемых (или диспластических фенотипах) — табл. 2 . Согласованные рекомендации по диагностике имеют: из моногенных ННСТ — синдромы Марфана и Элерса-Данло, из мультифакториальных — MASS-фенотип, первичный пролапс митрального клапана, синдром гипермобильности суставов.

Синдром Марфана — аутосомно-доминантная патология, в основе которой лежит мутации гена фибриллина-1 (FBN1). Фибриллин составляет основу эластических волокон; его особенно много в межклеточном матриксе сосудистой стенки, сердца, хрящей, хрусталика, роговицы и цинновой связки. Мутации гена FBN1 приводят к неполноценности фибриллина и нарушению структуры и функции перечисленных органов и тканей.

Диагностика синдрома Марфана основана на Гентских критериях (1996, 2010 гг.). В последней версии Гентских критериев было упразднено деление на большие и малые признаки, ряд малых признаков исключен. Одновременно было выделено два наиболее специфичных признака — дилатация и/или расслоение аорты и эктопия хрусталика и предложена балльная оценка остальных признаков для расчета степени системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ) — табл. 3. В отсутствие семейного анамнеза диагноз синдрома Марфана может быть установлен при наличии расширения корня аорты и эктопии хрусталика либо при сочетании расширения аорты с мутацией гена FBN1 или с совокупностью признаков СВСТ на 7 и более баллов. При отягощенном семейном анамнезе диагноз правомерен, если выявляется один из специфичных признаков или если СВСТ составляет 7 и более баллов.

Синдром Элерса-Данло — гетерогенная группа коллагенопатий с различными типами наследования и общими клиническими проявлениями в виде гипермобильности суставов и повышенной эластичности кожи. Диагностика синдрома Элерса-Данло основана на Вильфраншских критериях . Вместо ранее признаваемых десяти типов болезни в настоящее время выделены шесть: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис; для каждого из них определены большие и малые диагностические критерии. Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия (табл. 4).

MASS-фенотип (или марфаноподобный синдром) — акроним, обозначающий пролапс митрального клапана (Mitral valve prolapse), расширение аорты (Aotic dilatation), изменения кожи (Skin) и костей скелета (Skeleton). MASS-фенотип можно диагностировать при пограничном расширении корня аорты, наличии хотя бы одного скелетного проявления и признаков СВСТ на 5 и более баллов. Как можно заметить, при отсутствии данных молекулярно-генетической диагностики MASS-фенотип трудно (если вообще возможно) отличить от синдрома Марфана с неполным набором признаков.

Пролапс митрального клапана диагностируется при систолическом смещении одной или обеих створок митрального клапана за линию клапанного кольца в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм. Морфологическим субстратом первичного пролапса митрального клапана как одного из вариантов ННСТ выступает миксоматоз створок, отражающий дезорганизацию коллагеновых фибрилл и накопление в них кислых гликозаминогликанов.

При оценке пролапса митрального клапана рекомендуется обращать внимание на глубину пролабирования, толщину створок и степень митральной регургитации — эти параметры существенны для прогнозирования нарушений внутрисердечной и общей гемодинамики. При высокой степени митральной регургитации и толщине створки более 5 мм (признак ее миксоматозной дегенерации) вероятность гемодинамических расстройств достоверно повышается. Придается значение и признакам СВСТ как весомому подтверждению принадлежности пролапса к ННСТ (кроме первичного существуют и вторичные пролапсы митрального клапана, не связанные с врожденной «слабостью» соединительной ткани, а развивающие при поражениях миокарда левого желудочка — миокардитах, миокардиодистрофии, коронарной патологии). Если пролабирование створок митрального клапана составляет не более 2 мм, они не утолщены, а митральная регургитация отсутствует или минимальна, оснований констатировать патологию нет. В этом случае может идти речь о варианте нормы у лиц астенической конституции или преходящем «физиологическом» пролапсе у подростков.

Первичный пролапс митрального клапана следует отличать от митрального пролапса как принадлежности моногенных ННСТ или MASS-фенотипа. Дифференциальными критериями (к сожалению, не абсолютными) являются диаметр аорты и количество признаков СВСТ.

В основе синдрома гипермобильности суставов лежат мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х, приводящие к слабости суставных связок. Синдром характеризуется избыточным диапазоном движений в суставах, сопровождающимся клинической симптоматикой (привычные вывихи, артралгии). При диагностике гипермобильности суставов используется девятибалльная шкала P. Beighton , предусматривающая оценку способности выполнения следующих пяти движений: пассивного сгибания V пястно-фалангового сустава более чем на 90°, пассивного приведения I пальца к предплечью, пассивного переразгибания коленных и локтевых суставов более 10°, свободного касания ладонями пола при прямых ногах. Первые четыре движения — парные (присваивается по баллу за возможность выполнить движение на каждой из сторон), последнее — непарное (максимально возможный суставной счет — 9 баллов). Гипермобильность суставов, составляющая не менее 4 баллов, и артралгии не менее чем в четырех суставах продолжительностью от трех месяцев и являются большими диагностическими критериями данной патологии.

Поскольку слабость связочного аппарата является универсальным признаком соединительнотканной недостаточности, синдром гипермобильности суставов исключается при наличии синдромов Марфана, Элерса-Данло и ряда других близких им по клиническим проявлениям ННСТ.

Неклассифицируемые ННСТ, не подходящие под согласованные критерии диагностики, встречаются в повседневной практике гораздо чаще. Многообразие их клинических вариантов систематизировано в следующие варианты: МASS-подобный фенотип, марфаноидная внешность, элерсоподобный фенотип, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип. Первые два из них фенотипически напоминают синдром Марфана, два следующие — синдром Элерса-Данло, не отвечая полностью критериям диагноза указанных состояний. В основу диагностики неклассифицируемых ННСТ положены те же принципы (совокупность внешних и висцеральных фенотипических проявлений), что используются при выявлении ННСТ, имеющих согласованные рекомендации, однако диагностический порог при этом менее высокий.

MASS-подобный (марфаноподобный) фенотип характеризуется пограничным значением размера корня аорты в сочетании с миопией и/или пролапсом митрального клапана и наличием признаков СВСТ менее 5 баллов (в отличие от MASS-фенотипа, при котором — 5 баллов и более).

Марфаноидная внешность характеризуется только признаками вовлечения костной системы (обычно у астеников) при отсутствии висцеральных изменений. При этом допускаются менее строгие скелетные изменения, чем те, что необходимы для констатации синдрома Марфана, однако наличие долихостеномелии и арахнодактилии признается обязательным.

Главное условие отнесения пациента к элерсоподобному фенотипу — наличие не менее двух признаков вовлечения кожи, исключая большие критерии синдрома Элерса-Данло.

Доброкачественная гипермобильность суставов констатируется на основе выявления избыточного диапазона движений в суставах, но без клинической симптоматики.

К неклассифицируемому фенотипу предложено относить случаи выявления не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков врожденной «слабости» соединительной ткани, не попадающие под критерии других вышеназванных синдромов и фенотипов.

Неспецифичность внешних и висцеральных маркеров «слабости» соединительной ткани, известная условность диагностических критериев диспластических фенотипов (некоторые из которых отличаются не качественно, а количественно — по числу констатированных признаков) затрудняют распознавание отдельных ННСТ. В процессе диагностики следует руководствоваться своеобразной иерархией ННСТ, составляющей непрерывный фенотипический континуум: от моногенных синдромов через диспластические фенотипы к неклассифицируемому фенотипу и норме. В соответствии с этим подходом наличие признаков синдрома Марфана или Элерса-Данло исключает диагноз неклассифицируемой ННСТ. Наличие критериев MASS-фенотипа (в числе которых фигурируют пролапс митрального клапана и изменения скелета) не дает оснований говорить о первичном пролапсе митрального клапана или марфаноидной внешности. Точно так же диагноз первичного пролапса митрального клапана отвергает заключение о любом из диспластических фенотипов. Наименьший клинический и диагностический вес имеет неклассифицируемый фенотип.

Литература

1. Земцовский Э. В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции // Вестник медицины Северного Кавказа. 2008; 2: 8-14.
2. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Российский кардиологический журнал. 2013; 1 (Прил. 1): 1-32.
3. Loeys B. L., Dietz H. C., Braverman A. C. et al. The Revised Ghent Nosology for the Marfan Syndrome // J. Med. Genetics. 2010; 4: 476-485.
4. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 // Am. J. Med. Genetics. 1998; 1: 31-37.
5. Grahame R., Bird H. A., Child A. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome // J. Rheumatology. 2000; 7: 1777-1779.

А. В. Клеменов 1 , доктор медицинских наук
А. С. Суслов

ГБУЗ НО ГКБ № 30, Нижний Новгород

Abstract. The article is devoted to modern concepts of terminology and nomenclature of hereditary disorders of connective tissues. The authors adduce diagnostic criteria of particular clinical variants of this pathology.

Знание феноменологии проявления генов позволяет сформулировать представления о способах взаимосвязи между генами и признаками, которые составляют содержание «генетической физиологии развития». Об этом впервые было заявлено в 1930-е гг. отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминантность и рецессивность, гетерогенные гены (генокопии), полифенные (плейотропные) гены и феномены вариабельности проявления генов (пенетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформулировал так называемые принципы клинической генетики, к которым наряду с явлениями доминантности и рецессивности отнес три главных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основных момента. Во-первых, они определяют свойства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вторых, представляют собой условные (эмпирические) термины, не предполагающие фундаментальных различий в генетических механизмах. Наконец, доминантность и рецессивность определяются чувствительностью методов, используемых для исследования фенотипа, а по мере приближения к первичному эффекту гена вообще теряют свою значимость. Примером последнего могут служить генетические компаунды, известные для некоторых наследственных болезней (гемоглобинопатии, муковисцидоз, мукополисахаридоз Гурлера- Шейе). Суть этого явления заключается в следующем: при использовании тонких методов биохимического анализа в таких случаях обнаруживается, что аллели одного гена нередко различаются, т.е. больные рецессивными заболеваниями являются не гомозиготами, а гетерозиготами, «состоящими» из двух мутаций одного и того же гена (составные гетерозиготы, или компаунды).

Под плейотропностью («плейотропизм») понимают влияние одного гена на развитие двух и более фенотипических признаков, т.е. одна мутация, приводящая к изменению активности фермента или структуры белка, важных для функционирования многих тканей разных органов индивида, определяет множественные эффекты. Иллюстрацией плейотропного действия мутаций может служить мутация гена фосфофруктокиназы (PFK). Данная мутация определяет недостаточность фермента PFK, что приводит к умеренной несфероцитарной гемолитической анемии средней тяжести, желтухе, увеличению селезенки. Эти фенотипические изменения объясняются сокращением времени жизни эритроцитов. Проявление этого дефекта ограничено только эритроцитами, так как у таких больных сохраняется нормальная активность фермента PFK в лейкоцитах, тромбоцитах и скелетных мышцах. Другой пример - мутация в гене фибриллина, локализованном в 15q21.1 (синдром Марфана), которая определяет чрезвычайно яркий многосимптомный фенотип: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика, аневризма аорты (рис. 5-1, см. цв. вклейку).

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у членов одной семьи, в которой разные больные имеют идентичный по происхождению патологический ген. Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз - межаллельное взаимодействие генов, особенности инактивации и дозовая компенсация Х-хромосомы, цитоплазматический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие индивида. Рисунок 5-2 иллюстрирует влияние названных двух групп факторов (генетических и внешнесредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обозначенных координат занимает срединное положение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея-Сакса (относится к группе лизосомальных болезней накопления) влияние этих факторов менее выражено, а в

Рис. 5-2. Потенциальное влияние генотипических (G) и негенетических (E) факторов на фенотип некоторых моногенных болезней (по Ч. Скрайверу и Уотерсу)

клинических проявлениях недостаточности Г-6-ФДГ преобладающим модифицирующим фактором является внешняя среда.

С.Н. Давиденков (1925) был одним из первых, обративших внимание на важность явления генетической гетерогенности наследственных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями». К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое проявление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетерогенность (генокопии) может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множественным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, межлокусная гетерогенность известна для наследственных форм эпилепсии - около 20 генов, в том числе митохондриальные (табл. 5-1), для врожденных хондродисплазий - более 10 разных генов.

Наименование болезни	Локализация в хромосоме	Ген
Идиопатические генерализованные эпилепсии
Ювенильная миоклональная эпилепсия	6p	?
Семейные неопасные конвульсии (BFNC1)	20q	?
Идиопатическая генерализованная эпилепсия (IGE)	8q	?
Идиопатические парциональные эпилепсии
Парциальная эпилепсия со слуховыми симптомами (EPT)	10q	?
Ночная эпилепсия фронтальной доли	20q	?
Миогенные нарушения с симптоматикой эпилепсии в качестве основного признака
Болезнь Унферрихта-Лундборга (EPMT)	21q22.3	Цистанин В
Миоклонус-эпилепсия, рваные красные мышечные волокна (MERRF)	Митохондриальный геном	тРНК(Lys)
Синдром северной эпилепсии (EPMR)	8q	?
Цероидный липофусциноз, ювенильный тип (CLN3)	16q	CLN3
Миоклональная эпилепсия Лафора (MELF)	6q23	?
Околожелудочковая гетеротипия (РН)	Xq28	?

Примером внутрилокусной генетической гетерогенности могут быть разные мутации в гене дистрофина: одни из них ведут к миопатии Дюшенна, другие - к миопатии Беккера, являющимся, как известно, разными клиническими формами в ряду нервномышечных заболеваний.

Наряду с генокопиями, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, сходную по клинической картине с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, диета и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием. Понятия о гено- и фенокопиях помогают врачу поставить правильный диагноз, а также более точно определить возможность возникновения заболевания и вероятность рождения больного ребенка. Понимание принципов нормокопирования дает врачу возможность вторичной профилактики наследственных болезней, а в каждом конкретном случае - предупредить развитие болезни у ребенка, унаследовавшего патологический ген.

К феноменам вариабельности проявления генов относятся пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена реализоваться в признак. Она показывает, какой процент носителей патологического гена обнаруживает патологический фенотип. При 100% пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают «перескоки» заболеваний через поколение, например, при синдроме Марфана родители могут быть больны, дети фенотипически здоровы, внуки больны. Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена. Например, при шестипалости шестой палец может быть коротким - наблюдается слабое проявление унаследованного признака.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 470 | Нарушение авторских прав

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 53 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культи-

Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белл: слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа - мужской набор (ломкая Х-хромосома)

вировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты. Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4.35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены еще два синдрома , обусловленные динамическими мутациями в локусе Xq27.3, но эти гены (FMR1 и FMR2) являются причиной болезни намного реже. При этом клиническая картина сходна с синдромом Мартина-Белл, но не идентична.