Гемолитико уремический синдром болезнь гассера. Признаки, связанные с гемолитико-уремическим синдромом, и его лечение

Гемолитико–уремический синдром (ГУС) у детей – весьма опасное состояние , проявляющееся в виде различного рода нарушениях функций внутренних органов.

Заболевание характеризуется ярко выраженной клинической картиной, которая может проявляться по–разному, в зависимости от того, какие именно органы и системы были вовлечены в патологический процесс.

Нередко данное состояние у детей провоцирует развитие опасных осложнений, таких как почечная недостаточность , способная привести к гибели ребенка.

Как лечить атопический дерматит у ребенка? Узнайте об этом из нашей .

Понятие и характеристика

ГУС (синдром Гассера) – патология, при которой отмечается повышенное образование тромбов , поражающих мелкие кровеносные сосуды организма.

Это приводит к их закупориванию, значительному нарушению процессов кровообращения в области жизненно важных внутренних органов человека (сердце, головной мозг, печень, почки).

При этом меняется и состав крови, уменьшается содержание в ней клеток – тромбоцитов, что способствует развитию тромбоцитопении . А это, в свою очередь, приводит к ухудшению свертываемости крови, возникновению внутренних кровоизлияний.

Причины возникновения

Основной причиной, способствующей развитию данной патологии у детей, считаются инфекционные поражения органов ЖКТ (в 90% случаев) и дыхательной системы (10%).

В результате воздействия инфекционных возбудителей, в организме ребенка развивается воспалительный процесс, возникает интоксикация организма . Это способствует нарушению функциональности других внутренних органов детского организма.

Способы заражения

Инфекция попадает в организм при контакте ребенка с человеком или животным, которые являются переносчиками опасной микрофлоры .

Так же можно заразиться, употребляя в пищу грязные фрукты и овощи, мясо, не прошедшее необходимую термическую обработку, загрязненную воду, молочные продукты.

Группы риска

Наибольший процент заболеваемости отмечается у детей младшего возраста (от 6 мес. до 4 лет). Из 100 детей ежегодно заражаются около 2-3.

В более старшем возрасте (до 18 лет) эти показатели уменьшаются (заболевает примерно 1 ребенок из 100).

У взрослых данная патология встречается значительно реже, в основном у женщин в послеродовом периоде.

Классификация и формы

В зависимости от причин и патогенеза, заболевание может быть типичным, атипичным. К развитию типичной формы приводит активная деятельность различных инфекций , вызывающих интоксикацию организма.

Нетипичная форма развивается на фоне приема некоторых лекарственных препаратов (противораковые, иммунодепрессанты), аутоиммунных заболеваний ( , склеродермия), а также других причин, на сегодняшний день не установленных.

Существует так же и семейная атипичная форма заболевания.

Причиной ее развития служит наследственная предрасположенность.

В зависимости от тяжести течения выделяют следующие разновидности заболевания:

легкая форма (тип А) – характеризуется азотемией (заболеванием почек, в результате которого в крови ребенка скапливается большое количество токсичных соединений азота), анемией (пониженным содержанием гемоглобина в крови), тромбоцитопенией (снижением уровня тромбоцитов). Эти клинические признаки считаются традиционными;
тяжелая форма (тип А) – имеют место те же симптомы, что и в первом случае, однако, течение заболевание осложняется наличием анурии (отсутствие мочи в мочевом пузыре, прекращение ее выделения из организма);
легкая форма (тип В) – характеризуется присутствием традиционных признаков, однако, клиническая картина дополняется такими явлениями как гипертония, судороги;
тяжелая форма (тип В) – имеют место все признаки, указанные выше, а также анурия.

Особенности атипичной формы

ГУС атипичной формы сложно поддается лечению, имеет тяжелое течение, и, чаще всего, неблагоприятный прогноз.

Особенность данной формы патологии заключается в стремительности развития ее клинических проявлений, обширности областей поражения.

Так, заболевание характеризуется многочисленным поражением небольших кровеносных сосудов в области жизненно–важных внутренних органов.

В результате тромбоза этих сосудов нарушается процесс кровотока , возникает дисфункция пораженных органов.

Атипичная форма ГУС зачастую провоцирует развитие почечной, сердечной недостаточности, ишемию головного мозга. Развитие патологии чаще всего наблюдается у детей младшего возраста, пик заболеваемости приходится на весенне-летний период.

Процент смертности среди детей, страдающих данной формой ГУС, чрезвычайно высок. Спасти жизнь маленького пациента можно только в том случае, если выявить заболевание на ранней стадии его развития, и своевременно начать лечение.

Что значит ацетон в моче у ребенка? узнайте прямо сейчас.

Патогенез

Развитие патологии происходит поэтапно. В первую очередь, имеет место сам процесс заражения ребенка патогенными микроорганизмами.

С течением времени инфекция приживается в организме, начинает свою деструктивную деятельность, в ходе которой в кровь выбрасывается большое количество токсичных веществ – продуктов жизнедеятельности микроорганизма.

С кровотоком эти токсины разносятся ко всем внутренним органам, однако, почки считаются наиболее восприимчивыми, чувствительными к их негативному воздействию.

Токсичные вещества поражают внутреннюю оболочку мелких кровеносных сосудов, это приводит к повышенному образованию тромбов в них, и, со временем, к полному закупориванию, нарушению кровотока.

В результате нарушения процессов кровообращения нарушается и питание внутренних органов, что приводит к утрате их функций.

На фоне этого изменяется состав крови . В результате повышенного тромбообразования в пораженных участках кровеносных сосудов, уменьшается содержание тромбоцитов в других областях кровеносной системы.

Это приводит к нарушению процессов свертывания крови, развитию риска внутренних кровоизлияний, что так же является весьма опасным состоянием.

Чаще всего имеет место поражение почек ребенка, утрата их функциональности.

Почки способствуют выведению из организма вредных веществ вместе с мочой , однако, при развитии ГУС они не могут в полной мере осуществлять данную функцию.

В результате этого отработанные вещества накапливаются в организме, еще больше отравляя его. Развивается аутоинтоксикация.

Симптомы и клиническая картина

Клиническая картина ГУС развивается постепенно, в зависимости от этапа течения заболевания.

Этап	Клинические проявления
Продромальный	Признаки нарушения работы органов ЖКТ или дыхательной системы. Неврологические нарушения. Нарушения кровотока в периферической кровеносной системе. Побледнение кожных покровов и слизистых оболочек. Отеки в области губ, век. В завершении данного этапа возможно появление анурии.
	Признаки почечной недостаточности. Нарушение свертываемости крови, снижение уровня тромбоцитов. Бледность кожи и слизистых становится еще более выраженной. Кровотечения из носа. Небольшие участки кожных кровотечений, кровянистая сыпь. Диарея. Нарушения эмоционального состояния (повышенная возбудимость, либо, наоборот, вялость, апатия). Судороги. Повышение давления в области спинного мозга. Снижение , а через несколько дней резкое его повышение. Изменение ЧСС, шумы в сердце. При тяжелом течении развивается удушье, затруднение дыхания, нередко - пневмония.
Восстановление	На данном этапе симптомы становятся менее выраженными, конечно, если вовремя принять терапевтические меры.

По лечению вирусной ангины у детей вы найдете на нашем сайте.

Диагностика

Для выявления патологии необходимо оценить комплекс ее клинических проявлений, а также провести лабораторные исследования крови , необходимые для определения:

Лечение

В зависимости от формы течения заболевания (типичная, атипичная), подход к его терапии будет различным. Так, при типичном ГУС необходимо соблюдать следующие правила:

Соблюдение постельного режима даже в том случае, если наблюдается улучшение общего состояния ребенка.
Соблюдение особого режима питания . Для детей младшего возраста рекомендуется грудное вскармливание, введение прикорма лучше временно отложить. Более старшим деткам можно давать кисломолочные продукты, молоко, не содержащее лактозы. Соленые, острые блюда необходимо исключить.
Прием препаратов, предупреждающих развитие тромбоза (например, Гепарин ).
Прием средств, улучшающих циркуляцию крови (Эуфиллин ).
Прием витаминных комплексов , в состав которых входит витамин А и Е.
В некоторых случаях требуется гемодиализ .
Переливание плазмы , компонентов крови, содержащих эритроциты.
При нарушениях свертываемости крови, если имеют место обширные внутренние кровоизлияния показано переливание тромбоцитарных элементов крови . Во всех других случаях данный метод использовать нельзя, так как увеличится степень развития тромбоза мелких сосудов.

При атипичной форме ГУС необходимо переливание свежезамороженной плазмы, необходим прием детоксикационных препаратов , в некоторых случаях назначают Преднизолон (если первопричиной развития патологии стали аутоиммунные состояния).

На сегодняшний день доказано, что пересадка почки – метод, который использовали еще не так давно, эффективен лишь в половине случаев, так как заболевание может развиться повторно и поразить пересаженный орган.

По оказанию медицинской помощи детям с гемолитико-уремическим синдромом.

Заместительная терапия

В тех случаях, когда ГУС приводит к развитию острой почечной недостаточности, пациенту показана заместительная почечная терапия – гемодиализ .

Данная процедура представляет собой аппаратное очищение крови от воды и токсичных веществ.

Данную функцию в организме здорового человека выполняют почки, при почечной недостаточности эта их функция утрачивается. Основная цель гемодиализа – очищение крови от таких веществ как креатинин, мочевина, яды, электролиты, вода.

Прогноз

Шанс на успешное выздоровление зависит не только от своевременности лечения (чем раньше оно будет начато, тем выше шанс спасти жизнь ребенка), но и от формы патологии. Так, при типичной форме заболевания смертность составляет около 15%, при атипичной – значительно выше -70-90%.

К летальному исходу приводят такие опасные осложнения как почечная, сердечная недостаточность, закупоривание сосудов головного мозга, резкое повышение АД.

Профилактика

Ребенок, перенесший ГУС, даже после устранения симптомов патологии, нуждается в периодическом наблюдении у специалиста.

В частности, важно контролировать уровень АД, время от времени сдавать анализы крови, позволяющие отслеживать ее состав, содержание форменных элементов.

Снизить риск развития патологии можно, если предпринять меры по защите от инфекционных заражений .

А для этого необходимо соблюдать правила личной гигиены, избегать употребления в пищу зараженных продуктов питания и воды, избегать контактов с уличными животными, которые могут оказаться носителем инфекции.

ГУС – опасное состояние , характеризующееся высокой степень летальности. Основная причина развития патологии – кишечные инфекции и инфекции дыхательных путей. Клиническая картина и методы лечения, а также прогноз на выздоровление, зависят от формы патологии.

Убедительно просим не заниматься самолечением. Запишитесь ко врачу!

Гемолитико-уремический синдром – это системное генетическое заболевание хронического характера. При ГУС активируется атипичный путь комплемента, что приводит к обширному тромбированию мелких сосудов различных органов (тромботическая микроангиопатия). Гемолитико-уремический синдром у детей и взрослых является состоянием, угрожающим жизни пациента.

Опасность патологии

Этот синдром провоцирует ряд серьёзных осложнений:

не иммунная гемолитическая (микроангиопатическая) анемия;
тромбоцитопения.

Органная недостаточность возникает по причине поражения тромбами сосудов микроциркуляторного русла, что нарушает снабжение кровью органов. Гемато-уремический синдром приводит к летальному исходу из-за развития ОПН, инфаркта миокарда, инсульта. Благоприятный прогноз возможен только при ранней диагностике заболевания.

Обследование заболеваний почек

Гемолитико-уремический синдром у детей возникает в несколько раз чаще, чем у взрослых. Больше всего случаев появления гемолитико-уремического синдрома среди детей от 6 мес. до 4 лет. Реже патология проявляется у детей старшего возраста, встречаются единичные случаи гемолитико-уремического синдрома у взрослых. Частота пациентов с ГУС до 5 лет примерно 2–3 ребёнка на 100 тысяч, а до 18 лет в 2–3 раза реже.

Виды гемолитико-уремического синдрома имеют сезонность. Летом чаще возникают кишечно-инфекционные патологии, а в остальные времена года инфекционно-дыхательные.

Этот синдром имеет второе название – болезнь Гассера. Ему дал начало учёный Гассер, впервые применивший термин гемолитико-уремический синдром во врачебной практике.

Причины ГУСа

Причинные факторы для детей и взрослых сильно различаются. У детей ГУС чаще всего является последствием кишечных инфекций, но в 1 из 10 случаев патология обусловлена инфекционно-дыхательными процессами.

Острый инфекционный процесс в желудочно-кишечном тракте ребёнка развивается из-за воздействия палочки, живущей в кишечнике, а именно энтерогеморрагической бактерии. Она синтезирует шигаподобный токсин, повреждающий эндотелий клеток сосудов почек и головного мозга. Веротоксин разрушает клетки эндотелия и вызывает лейкоцитоз вследствие воспаления.

Токсин своими действиями провоцирует:

распад эритроцитов, сопровождающийся освобождением гемоглобина;
разрушение и агрегацию тромбоцитов;
начало коагуляции;
отложение фибрина на стенках сосудов;
развитие ДВС-синдрома.

Поражение сосудов в органах приводит к ишемии тканей с нарушением функции повреждённого органа. Например, при массивном поражении сосудов почек развивается ишемия, поражаются клубочки, нарушается фильтрационная способность почек, возникает некроз тканей. Это приводит к возникновению ОПН.

Почечная недостаточность ОПН

Дети заражаются энтерогеморрагической бактерией несколькими способами:

от больного животного или человека;
при употреблении не пастеризованного молока;
при питье сырой воды;
при питании недостаточно очищенными фруктами и соками из них;
при поедании недостаточно приготовленного мяса и изделий из него.

Без воздействия бактерии, причины появления гемолитико-уремического синдрома могут крыться в чрезмерной активности тромбоцитов после вакцинации АКДС, прививки от полиомиелита, кори или оспы.

Появление болезни Гассера у взрослых людей стимулирует:

наличие раковых клеток в организме;
приём некоторых лекарств (циклоспорин, митомицин, кок, противоопухолевые препараты);
пересадка костного мозга;
антифосфолипидная болезнь;
генетическая предрасположенность;
беременность;
СКВ (системная красная волчанка);
Вирусная инфекция гриппа H1N1.

Наличие у человека одного из этих состояний не гарантирует развитие гемато-уремического синдрома, но значительно повышает шансы на возникновение этого состояния. Особенно часто гемолитико-уремический синдром среди взрослых возникает у беременных, так как свойства их крови меняются под действием гормонов.

Каким бывает ГУС и как он протекает?

Существует несколько видов классификации гемолитико-уремического синдрома. Это делят на ГУС семейного типа и спорадический. Чаще всего встречается именно спорадический тип (до 90%), а семейный намного реже (до 20%). Но отсутствие в роду больных ГУСом не исключает появление наследственной патологии.

Гемолитико-уремический синдром может иметь лёгкую и тяжёлую форму течения. Обе формы можно разделить на типы:

А лёгкий – тромбоцитопения, анемия;
А тяжёлый – длительная анурия (более 24ч), анемия, тромбоцитопения, азотемия;
Б лёгкий – традиционная триада симптомов, судороги, гипертоническая болезнь;
Б тяжёлый (острая форма) – традиционная триада симптомов, гипертония, судорожный синдром.

По этиологическому фактору различают постинфекционный ГУС, поствакцинальный, лекарственный, наследственный, идиопатический и т. д.

Патогенез заболевания связан с иммунными патологиями, из-за которых нарушается система комплемента. В генах компонентов комплемента и белков-регуляторов происходят мутации, что нарушает защиту клеток эндотелия от действия системы комплемента. В основном это возникает из-за нарушения функции или дефицита регуляторных белков. В результате клетки эндотелия повреждаются, а в мелких сосудах образуются тромбы. Для гемато-уремического синдрома характерно поражение почек из-за особого клубочкового эндотелия, который особенно чувствителен к нарушению регуляции системы комплемента.

Течение заболевания имеет несколько этапов:

Продормальный – поражение дыхательной системы или ЖКТ с последующим появлением неврологических расстройств, патологий обменных процессов, нарушение кровообращения.
Разрага – гемолитическая анемия, ДВС-синдром, ОПН, тромбоцитопения.
Разрешения – летальный исход или выздоровление.

Симптоматика гемолитико-уремического синдрома

Симптомы заболевания различаются в зависимости от этапа протекания болезни. В продормальный период заболевания из-за нарушений периферического кровообращения отмечается бледность кожи и слизистых оболочек. По причине обменных патологий возникает пастозность губ, носа и век, инъецируются склеры. По истечении 7 дней к имеющейся симптоматике присоединяется олигоурия или анурия (значительное снижения количества выделяемой мочи или полное прекращение её выделения).

Период разгара заболевания сопровождается яркой геморрагической симптоматикой по причине тромбоцитопении. Она характеризуется частыми носовыми кровотечениями, петехиями и кровоизлияниями на коже. Цвет кожи и слизистых оболочек при этом бледный. В этот период заболевания отёчность тела ещё не слишком заметна, так как уменьшение потери жидкости через мочу компенсируется диареей.

У 50% больных возникают изменения в нервной системе, проявляющиеся сильным беспокойством, повышенной возбудимостью, неадекватным реагированием на происходящее, вялостью, иногда комой. Почечные симптомы могут доходить до судорог миоклонического типа, гиперрефлексии и тика. В таком случае показано срочное подключение пациента к аппарату гемодиализа.

Тяжёлое течение заболевания может сопровождаться отёком лёгких или головного мозга, сердечной недостаточности. ЖКТ поражается настолько, что возникает эзофагит, гепатит, энтероколит, панкреатит, перфорация, некроз тканей и инвагинация кишечника.

Диагностика ГУСа

Поскольку гемолитико-уремический синдром – это состояние, характеризующееся изменением состава крови и её реологических свойств, веществом для анализа является кровь. При изучении под микроскопом обнаруживаются фрагменты эритроцитов, указывающие на усиленный гемолиз. Иногда в исследуемой периферической крови можно увидеть гигантские тромбоциты. С помощью общего анализа крови (ОАК) выявляется анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения. Дополнительными анализами являются:

Иммунологическая карта (покажет понижение уровня гаптоглобина и комплемента С3 и С4).
Биохимический анализ крови (по нему определяют повышение креатинина, мочевины, остаточного азота, АЛТ, АСТ, билирубина и понижение количества белка).
ОАМ (общий анализ мочи покажет гематурию в малом или большом количестве, гемосидеринурию, гемоглобинурию, фибриновые комки в моче).
Бак. посев каловых масс (при кишечной этиологии заболевания позволяет выявить возбудителей инфекции).
Копрограмма (покажет наличие в кале эритроцитов);
УЗД почек и допплерография (наглядно продемонстрирует увеличение размера почек, возросшую эхогенность их паренхимы, а также патологические изменения сосудов почек).
Костно-мозговая пункция с цитологией (позволяет определить наличие большого количества мегакариоцитов и эритоидной гиперплазии).
Люмбальная пункция или компьютерная томография мозга (исключают менингит, если течение ГУС крайне тяжёлое).

Гемолитико-уремический синдром необходимо отличать от целого ряда состояний:

ДВС-синдрома;
аппендицита;
гастроэнтеритов;
ишемического колита;
тромбоза брюшных сосудов;
кишечной непроходимости;
тромботической тромбоцитопении;
прободения кишечника.

Лечение

Выбор тактики и средств для лечения зависит от тяжести течения заболевания и степени пораженности внутренних органов. Успех от лечения зависит от того, насколько своевременно человек обратился за помощью.

Лечение заболевания состоит из нескольких этапов:

Восстанавливаются нормальные показатели крови с помощью терапии Гепарином и антиагрегатных лекарственных средств.
Улучшается циркуляция крови по мелким сосудам приёмом Трентала или Эуфиллина.
Корректируется антиоксидантный барьер при помощи витаминотерапии токоферолом и ретинолом.

При инфекционной этиологии заболевания применяются препараты группы антибиотиков с широким спектром действия. Почти половине больных требуется заместительная терапия, которую проводят с помощью , гемодиализа или обменного плазмофереза.

Прогнозы при своевременном обращении к врачу почти всегда положительные, но в запущенных случаях синдром приводит к летальному исходу. Смертность среди детей младшего возраста составляет 5%, а у 12% детей развивается терминальная стадия ОПН. 25% пациентов с гемато-уремическим синдромом на всю жизнь остаются с пониженной клубочковой фильтрацией.

Видео: Генетические аспекты ГУС

Специфические причины уремического синдрома не известны. В дополнение к недостаточной экскреции почками растворенных веществ и продуктов метаболизма вызывает потерю метаболической и эндокринной функций, присущих здоровой почке. Вероятно, токсины, вызывающие этот синдром, возникают при распаде белков и аминокислот. Избыток мочевины в крови приводит, в частности, к недомоганию, анорексии и рвоте. Другие азотсодержащие компоненты и гуанидинянтарная кислота определяют дисфункцию тромбоцитов.

Более крупные компоненты («средние молекулы») вызывают уремическую нефропатию. Ряд полипептидных гормонов, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), циркулируют в высокой концентрации в крови при ХПН и обусловливают уремический синдром. Основной патогенетический механизм развития синдрома - первичное поражение эндотоксинами, микробной нейраминидазой, вазоактивными аминами и т. д. эндотелия, особенно клубочков почек, и субэндотелиальное отложение фибрина вследствие локального внутрисосудистого свертывания. Уремический синдром развивается, как правило, на фоне или после вакцинации, острого респираторного вирусного, бактериального заболевания.

Характерна связь с кишечной инфекцией, сопровождающейся симптомами токсикоза и эксикоза. Начало острое, появляются общая слабость, сонливость, повышение температуры тела до фебрильных цифр, озноб, боли в животе, рвота, олигурия, у 1/3 больных - гепатолиенальный синдром. Развиваются гемолитическая анемия с желтухой, тромбоцитопеническая пурпура с кровотечениями из слизистых оболочек. Золотым стандартом ЗПТ признается в настоящее время on-line гемодиафильтрация, требующая, однако, специального оборудования.

В то же время конвективно контролируемая двойная высокопоточная гемодиафильтрация, легко осуществляемая в любом отделении гемодиализа, не менее эффективна в удалении уремических токсинов. Во время процедур гемодиализа использованием сверхпроницаемых мембран (пропускают в-ва с молекулярной массой 50-60 кДа, в то время как проницаемость high-flux мембран ограничивается соединениями с молекулярной массой 15-20 кДа) клиренс?2-МГ составлял сос=ответственно 71,8 и 5,1 мл/мин.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена типичная форма ГУС с диарейной продромой, ассоциированная с токсином Шига (STEC), требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии, чтобы вовремя исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией. В отношении STEC-ГУС рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом будет зависеть от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы.

В соответствии с рекомендациями Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) их сила указана как уровни «1», «2» или «нет градации», качество доказательной базы - как А, В, С, D.

Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС)

При развитии острой почечной недостаточности в возрасте от 6 мес до 3 лет велика вероятность ГУС в качестве ее причины.
Аргументом в пользу ГУС может служить анамнестическое указание на предшествующий эпизод диареи с примесью крови в стуле.
Клиническими признаками ГУС, помимо симптомов острой почечной недостаточности (олигурия, азотемия, гипергидратация и др.), являются Кумбс-негативная гемолитическая анемия с присутствием в мазке шизоцитов и тромбоцитопения, отражающие активный процесс тромботической микроангиопатии.
В качестве необходимого диагностического теста рекомендуется исследование Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции или определение IgM-антител к липополисахариду Escherichia coli, продуцирующей Шига- токсин, являющийся основным этиологическим фактором ГУС (1A).
При развитии острой почечной недостаточности с анурией, а также некорригируемыми гипергидратацией, электролитными расстройствами и артериальной гипертензией рекомендуется незамедлительная инициация заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ, продленная вено-венозная гемодиафильтрация) с учетом возраста и состояния гемодинамики больного (1B).
Не рекомендуется назначение антибиотиков для лечения диареи при ГУС с учетом возможного усиления циркуляции Шига-токсина из разрушенных микробных клеток (2B).
Для коррекции выраженной анемии с симптомами гипоксемии рекомендуются трансфузии эритроцитарной массы (1A).
За исключением выраженного кровотечения, не рекомендуется введение тромбоцитарной массы, так как это может привести к усилению образования микротромбов (2B).
Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в длительном наблюдении с учетом вероятности отдаленных последствий в виде формирования хронической болезни почек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).

Отсутствие предшествующей диареи, негативный результат исследования на Шига-токсин, семейный и рецидивирующий характер заболевания, признаки активации альтернативного пути комплемента, мультиорганность поражения требуют исключения аГУС - комплементопос- редованной тромботической микроангиопатии (ТМА), чаще всего вызванной мутациями генов белков системы комплемента.
При подозрении на аГУС рекомендуется исследование активности фактора ADAMTS13 для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (1A).
Дифференциальную диагностику аГУС следует проводить с ТМА при системной красной волчанке, применении ряда лекарственных препаратов и метилмалоновой ацидурии (1B).
Рекомендуется исследование уровня антител к фактору Н комплемента (CFH) для исключения антителоопосредованной формы аГУС (1B).
В качестве патогенетической терапии аГУС рекомендуется применение экулизумаба - моноклонального антитела к С5 компоненту комплемента, блокирующего дистальную часть альтернативного пути его активации (1B).
При выявлении высокого уровня антител к фактору Н возможно использование иммуносупрессивной терапии ритуксимабом (2B).
При невозможности незамедлительного начала лечения экулизумабом рекомендуется плазмотерапия в виде плазмообменов или трансфузий свежезамороженной плазмы (2B).
Для определения продолжительности терапии экулизумабом рекомендуются оценка его эффекта на протяжении нескольких месяцев и проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов системы комплемента: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Введение

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее частых причин развития острой почечной недостаточности у детей; характеризуется триадой симптомов: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью.

Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии - генерализованной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках.

У детей раннего возраста в большинстве случаев (90-95%) развивается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д + ГУС), который вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый Шига-токсин (Shigatoxine - Stx, продуцирующий E. coli; STEC). Реже инфекционными стимулами служат шигеллы и пневмококки. Другая форма ГУС, называемая атипичной, встречается гораздо реже (5-10% всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента.

Типичный постдиарейный гус

Д+ ГУС как следствие STEC-инфекции является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко - до 6 мес. Частота составляет ~2-3 случая на 10 000 детей в возрасте до 3 лет.

Патогенез

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85% случаев Д+ ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Мак-Конки (Mac Conkey) с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются обнаружение гена Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции, или, реже, определение IgM-антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови.

Резервуаром инфекции являются кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов, а также при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими серьезными источниками заражения.

Д+ ГУС может быть спорадическим либо, в случае заражения из одного и того же источника, манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC-диарею без развития ГУС.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватывавшие сотни людей, отмечены в различных странах, частота ГУС среди них составила 10-20%.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой оболочки толстой кишки и выделяет Шига-токсин. Остается неясным, каким образом Шига-токсин перемещается из кишечника к своей цели - эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами Шига-токсина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Токсин прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, центральной нервной системы (ЦНС) и других органов.

После связывания с Gb3 активная часть Шига-токсина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что, в свою очередь, приводит к смерти клеток эндотелия. Шига- токсин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционных событий.

Клиническая картина

В продромальной фазе Д+ ГУС отмечаются диарея (у 90-95%), рвота (у 30-60%) и боли в животе. В 70% случаев через 1-2 дня от начала заболевания в стуле появляется кровь. Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (2-14) дней. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, летаргия, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ГУС начинается внезапно и характеризуется типичной комбинацией признаков.

Гемолитическая анемия: уровень гемоглобина, как правило, < 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
Тромбоцитопения (~ 50 000-70 000х10*9/л) не является достаточно выраженной, чтобы вызвать кровотечения в отсутствии хирургических вмешательств, хотя у некоторых детей появляется кожный геморрагический синдром.
Лейкоцитоз более 20,0х10*9/л в тяжелых случаях ГУС является частой находкой.
Острая почечная недостаточность с повышением уровня сывороточного креатинина и мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию или анурию, 50-60% нуждаются в остром диализе.

При наличии мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия и протеинурия. Поскольку анурия диагностируется с опозданием, у пациентов прогрессирует гипергидратация, поэтому первыми проявлениями ГУС могут быть гипонатриемия и гиперволемия с артериальной гипертензией. В других случаях отмечается обезвоженность из-за диареи и рвоты. Уровень сывороточного калия, который сначала может быть низким из-за кишечных потерь, быстро повышается. Часто отмечаются ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия и гиперурикемия.

Экстраренальные проявления

Поражение центральной нервной системы, которое является основной причиной смерти, отмечается ~ у 20% детей: частыми симптомами являются фокальные или генерализованные судороги, стридор, нарушение сознания; возможны гемипарестезия или гемиплегия, корковая слепота, кома, иногда децеребрация с вовлечением ствола головного мозга.

Сначала результаты компьютерного или магнитно-резонансного сканирования могут быть нормальными или выявлять участки пониженной плотности. В случае ограниченного и обратимого ишемического поражения возможно полное восстановление нервной системы. Диффузные либо локализованные в стволе мозга некротические изменения могут привести к смерти или тяжелым неврологическим последствиям.

Серьезное поражение желудочно-кишечного тракта (~ у 10%): тяжелый геморрагический колит с постоянной меленой, боль, рвота, состояние частичной непроходимости; реже токсический мегаколон, инвагинация, перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки.

Отек поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании в сочетании с повышением уровня амилазы и липазы (~10% пациентов). Редко развивается некротизирующий панкреатит. В результате некроза островковых клеток возможно развитие транзиторного или перманентного инсулинзависимого сахарного диабета.

Поражение печени (у 40%): проявляется гепатомегалией, повышением уровня трансаминаз и имеет относительно доброкачественное течение.

Сердечно-сосудистые осложнения (за исключением сердечной недостаточности в результате гиперволемии и гипертензии) встречаются редко (2%) и включают ишемию миокарда с сердечной недостаточностью, аритмии, миокардит или тампонаду сердца.

Прогноз

Смертность в 2000-е гг. (в основном в результате поражения ЦНС) составила 1-5%.

В большинстве случаев в течение < 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20,0х10 э/л, поражение ЦНС, тяжелые кишечные осложнения. У большинства пациентов этой группы через 20-30 лет развивается терминальная ХПН.

Ведение ребенка с Д + ГУС

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта STEC-инфекции и определение основных признаков тромботической микроангиопатии, показателей азотемии, электролитов и основных витальных параметров. При развитии олигурии следует предусмотреть возможность начала диализа.

Коррекция водно-электролитного обмена

Необходим расчет жидкости с ее ограничением при гипергидратации и, наоборот, компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов. Признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатриемия.

Попытки применения высоких доз фуросемида (2-5 мг/кг) редко позволяют достичь эффекта, равно как и гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами, поэтому предпочтение отдается диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов бикарбоната и глюкозы может усугубить гипергидратацию.

Питание

Питание так же, как воду и электролиты, лучше обеспечивать перорально, при необходимости - через желудочный зонд. Количество калорий и белка должно составить 100% рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты диареи и симптомов колита.

Переливание крови

Эритроцитарную массу вводят при уровне гемоглобина ниже 70 г/л. С целью предотвращения анти-HLA- иммунизации трансфузию рекомендуется проводить через специальные фильтры (задерживающие лейкоциты и тромбоциты). При отсутствии серьезных кровотечений и показаний к инвазивным мероприятиям (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) нет необходимости в введении тромбоцитарной массы. Более того, введение тромбоцитов может усугубить процесс тромбообразования.

Диализ

Необходимость диализа определяется в первую очередь наличием или отсутствием олигурии. Диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenckhoff) желательно начать до развития осложнений острой почечной недостаточности.

Терапия осложнений

Дети даже с умеренными неврологическими симптомами нуждаются в пристальном наблюдении и частых исследованиях, нередко в отделении интенсивной терапии: ухудшение может развиться стремительно.

Для обеспечения своевременного оперативного вмешательства при перфорации/некрозе кишечника или вторичном стенозе в ведении пациента должен участвовать хирург. При наличии сахарного диабета необходима инсулинотерапия. У детей с кардиомегалией и сердечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Специфическая терапия

Нет доказанного варианта терапии, способного повлиять на течение Д+ ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и свежезамороженная плазма (СЗП) не имеют существенного эффекта. В тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, проводят заменное переливание плазмы (ЗПП). Целью является удаление факторов свертывания, тромбообразования и замещение с помощью СЗП потенциально полезных веществ, главным образом антитромбинов.

Трансплантация почки

Риск развития возвратного Д+ ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. На основании анализа течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости - путем молекулярно-генетического исследования.

Предотвращение инфицирования STEC и профилактика развития ГУС

Следует ознакомить родителей маленьких детей с правилами предотвращения контаминации STEC:

рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до появления серого цвета на разрезе;
дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки);
до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки;
дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны вымыть руки и умыться после этого, а также перед едой;
для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой водоснабжения;
антибиотики: многочисленными исследованиями показано, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно, в связи с освобождением Шига-токсина в результате лизиса бактерий. Тем не менее этот риск пока не доказан. Необходимо также уточнить, стоит ли назначать антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды (азитромицин), сибсам пациентов с STEC-позитивным ГУС.

ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, продуцирующий Шига-токсин, является основной причиной ГУС в эндемичных регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20-40%. У 40% развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3-го поколения или хинолоны) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus pneumoniae

Выделяют особую форму ГУС, которая развивается непосредственно после инфекции S. pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит), в основном у детей в возрасте младше 2 лет.

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза S. pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом холодовой T-антиген (криптантиген; Thomsen- Friedenreich antigen) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет ~10%. Другие 10% пациентов быстро развивают терминальную почечную недостаточность; 20% имеют остаточные явления - нарушение почечной функции, гипертензию.

Введение плазмы и неотмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM-антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности ЗПП с последующим замещением альбумином.

Атипичный гус

Общепризнанного определения аГУС не существует. Одно из имеющихся гласит, что аГУС - это ГУС без сопутствующей болезни. Под сопутствующей болезнью понимают гемоколит, вызванный STEC-инфекцией, пневмококковую пневмонию, системную красную волчанку, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственные нарушения обмена кобаламина, патогенное воздействие лекарств и другие патологические состояния, способные вызвать ТМА. В более узком и традиционном понимании аГУС - это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути.

Атипичный вариант составляет 5-10% всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев (метилмалоновая ацидемия) - это результат наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12). По данным различных исследований, распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 000 000 населения.

Патогенез

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина. При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b.

В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация) и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК, или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46, или мембранный кофакторный протеин, нециркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток (MCP). Эти три фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках.

Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, нарушается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к реализации повреждающего действия конечных продуктов его альтернативного пути на клетки эндотелия с развитием ТМА.

аГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25% пациентов, MCP — 15% и CFI — 10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации C3 фракции комплемента - у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти- CFH антител. Только 30% заболеваний аГУС не находит сегодня должного объяснения с позиций молекулярной генетики.

Диагностика

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь Д+ ГУС (постдиарейный). В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC- инфекции, равно как и инфекции S. pneumoniae.

Помимо этого, следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP- синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА.

Особое внимание следует уделить исключению тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Необходимо исследование уровня фактора ADAMTS13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS13 < 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени, и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии.

Клинические проявления

Очень ранее начало (даже в период новорожденности) характерно для аГУС, связанного с мутациями CFH и CFI (средний возраст 6 и 2 мес, соответственно).

Наоборот, при мутации MCP заболевание всегда начинается после 1 года жизни. Варианты аГУС с неидентифицированными мутациями могут начаться в любом возрасте. Анти-CFH антитела чаще отмечаются ближе к подростковому периоду.

Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы, независимо от генетического варианта, у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ ГУС (типичным).

У 1/4 пациентов аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание). Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

Прогноз

В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5-10%. Приблизительно у 50% пациентов развивается терминальная ХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги при магнитно-резонансной томографии), отмечаются более чем у 20% пациентов.

Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией MCP. Провоцирующие инфекции при этой мутации сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью в результате гемоглобинурии. В большинстве этих случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами колеблется иногда от нескольких недель до многих лет.

Наиболее благоприятный прогноз отмечается при MCP, наиболее неблагоприятный - при CFH и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или терминальная ХПН в сроки менее 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией С3, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией MCP. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения плазмообменом заболевание имеет благоприятное течение.

Лечение

Плазма

Введение СЗП долгое время оставалось первой линией терапии. Тем не менее ее эффективность, по данным ретроспективных исследований, не предотвращает развития терминальной ХПН. СЗП является источником нормальных CFH, CFI, C3 и CFB, а также большого количества других функциональных белков. С помощью плазмообмена удаляются мутантные CFH, CFI, C3, CFB и анти-CFH антитела. Предварительное удаление плазмы при ЗПП предотвращает гиперволемию и риск развития сердечной недостаточности в результате введения большого количества СЗП.

Плазмотерапия эффективна в наибольшей степени при мутациях CFH. При мутациях MCP ее эффективность практически отсутствует, так как кодируемый белок экспрессируется на клеточных мембранах, то есть в твердой фазе, а не в циркуляции.

Предпочтительным является мембранный плазмаферез с объемом замещения 50-60 мл на кг массы тела. Альтернативный вариант - инфузии СЗП в объеме 10-20 мл/кг.

Экулизумаб

Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба - гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Препарат предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5Ь-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. К настоящему моменту опубликованы результаты лечения экулизумабом более 189 пациентов с аГУС; препарат одобрен во многих странах, в том числе в России.

Дополнительное введение препарата рекомендуется при сочетанном применении плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции. С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения экулизумаба рекомендуется предварительная вакцинация и/или профилактическое применение антибиотиков.

В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована быстрая ликвидация активности гемолиза (в среднем за 7-14 дней) и признаков активной ТМА у 88% больных с гематологической ремиссией на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации в среднем на 32 мл/1,73 м2 в мин от исходного с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение скорости клубочковой фильтрации было более выраженным (64 мл/1,73 м2 в мин). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции (на протяжении 2 лет). Большинство пациентов избавились от потребности в диализе.

При сравнении групп больных, получавших и не получавших экулизумаб, отмечена достоверная разница в количественном отношении достигших терминальной стадии ХПН к 1 году наблюдения (25 и 63%, соответственно).

При патогенетической обоснованности пожизненной терапии у носителей мутаций генов системы комплемента длительность терапии экулизумабом остается дискутабельной. В единичном сообщении об отмене экулизумаба у 10 взрослых больных у троих отмечены рецидивы ТМА с прогрессирующим снижением почечной функции.

Поддерживающая терапия

При вариантах аГУС, опосредованных антителами к CFH, помимо терапии экулизумабом, эффективность которой подтверждена, возможно использование иммуносупрессивной терапии. Описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне применения пульсовых введений циклофосфамида в дозе 0,5 г/1,73 м2, кортикостероидов и ритуксимаба. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Для поддерживающей терапии наряду с кортикостероидами применялся микофенолата мофетил.

Профилактика инфекций

Большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью инфекций, что обусловливает необходимость эрадикации хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и зубной инфекции. У отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинации. Тем не менее польза иммунизации существенно превалирует над риском. Мы рекомендуем проведение всех вакцинаций, включая противогриппозную.

Трансплантация почки при aГУС

Среди детей с потребностью в трансплантации почки, возникшей в исходе перенесенного ГУС, доля больных с атипичным вариантом может достигать половины. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~80%), CFI и С3 (> 50%). Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB: все потеряли почки в результате возвратного аГУС.

Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного MCP-белка, вероятность возврата аГУС при этих мутациях очень мала. Большинство больных при возврате аГУС теряют почки менее чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз.

Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба за несколько часов до пересадки и в течение 24 ч после нее с постепенным переходом на стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и возврата ТМА.

Поскольку CFH, так же, как и CFI, CFB и C3, синтезируются в печени, комбинированную трансплантацию печени и почки либо изолированную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать как вариант терапии. Однако, предварительные результаты показали, что данный метод уступает по эффективности применению экулизумаба.

Заключение

Гемолитико-уремический синдром представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичной диарейной продромой, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы в максимально ранние сроки исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений ЦНС.

Атипичный ГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

А.Н. Цыгин, Т.В. Вашурина, Т.В. Маргиева, П.В. Ананьин,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень - триада в сочетании с олигоанурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сорбитола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диализ доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сорбитолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диагностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.