Кто синтезирует иммуноглобулины. Какими клетками вырабатываются антитела

Иммунитет – это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ – антигенов экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической (антигенной) индивидуальности каждого организма и вида в целом.

Выработка антител по первичному и вторичному иммунному ответу.

Различают два варианта выдачи иммунного ответа в форме биосинтеза антител: первичный ответ - после первой встречи организма с данным антигеном, и вторич­ный ответ - при повторном контакте его с одним и тем же антигеном спустя 2-3 не­дели.

Первичный иммунный ответ. 1) Биосинтез антител начинается не сразу после контакта с антигеном, а после некоторого латентного периода, продолжающегося 3-5 дней. В течение этого периода происходит процесс распознавания антигена и формирования клеток, которые способны синтезировать антитела к нему; 2) ско­рость синтеза антител относительно невелика; 3) титры синтезируемых антител не достигают максимальных значений; 4) первыми синтезируются антитела, относя­щиеся к иммуноглобулинам класса IgМ, затем IgG. Позже всех появляются, да и то не во всех случаях, IgА и IgЕ.

Вторичный иммунный ответ.

1) Латентный период очень непродолжитель­ный, в пределах нескольких часов;

2) кривая, характеризующая скорость накопления антител, идет значительно круче вверх, чем при первичном ответе, и имеет логариф­мический характер;

3) титры антител достигают максимальных значений;

4) синте­зируются сразу антитела, относящиеся к классу IgG.

Вторичный иммунный ответ обусловлен формированием клеток иммунной памяти.

Иммунная память на клеточном уровне - это результат генерации особых антиген- специфических популяций Т- и В-клеток памяти. Она проявляется как в отношении выработки антител, так и в отношении других форм иммунного ответа и может сохраняться долгое время.

Клетки памяти представляют собой ту часть Т- и В-антигенстимулированных лимфоцитов, которые после 2-3 делений переходят в покоящееся состояние и дли­тельное время рециркулируют в организме.

Современные теории, объясняющие происхождение и специфичность антител. Клонально-селективная теория и ее основные предпосылки. Особенности генетического контроля биосинтеза антител.

Антитела являются уникальными сывороточными белками - глобулинами, ко­торые вырабатываются в ответ на поступление в организм антигена и способны с ним специфически взаимодействовать. Совокупность сывороточ­ных белков, обладающих свойствами антител, называют иммуноглобулинами и обозначают символом Ig

Уникальность антител заключается в том, что они способны взаимодействовать только с тем антигеном, который индуцировал их образование.

Антите­ла - это белки, а синтез каждого белка запрограммирован соответствующим геном.

Схе­матически полный ген L-цепи иммуноглобулинов: L (область, коди рующая лидерный пептид, необходимый для секреции иммуноглобулинов из клетки) - интрон - V-ген - интрон -J-ген - интрон - С-ген.

Схе­матически полный ген Н-цепи иммуноглобулинов: L-ген - интрон - V-ген - интрон - D-ген - интрон - J-ген - интрон - С-ген.

Точки объединения зародышевых генов строго не фиксированы. Это увеличива­ет количество возможных вариантов полипептидных цепей, а в том случае, когда они участвуют в формировании активных центров, то и их разнообразия. Кроме то­го, в период созревания В-лимфоцитов в V-генах происходят точечные соматичес­кие мутации, которые окончательно подгоняют структуру активного центра антите­ла к структуре детерминанта антигена. Считается, что общее количество вариантов антител возрастает за счет неточности сплайсинга и соматических мутаций еще в 100 раз и составляет около 2 млрд:

Таким образом, приобретенный иммунитет может быть обеспечен к любому воз­будителю, к любому возможному чужеродному антигену. Решающий вклад в обеспе­чение многообразия иммуноглобулинов (специфичности антител) вносят следую­щие механизмы:

1. наличие множества зародышевых генов иммуноглобулинов;

2. внутригенные рекомбинации, обусловленные экзон-интронной структурой V-, D-,J-, С-генов;

3. ассоциация различных L-цепей с различными Н-цепями;

4. неточность сплайсинга;

соматические мутации V-генов в зрелых В-лимфоцитах.

/ 16
ХудшийЛучший

Структура иммуноглобулинов

Иммуноглобулины (Ig) - это белки сыворотки крови, синтезируемые В-лимфодитами и плазматическими клетками, которые при электрофорезе образуют фракцию у-глобулинов. В строении иммуноглобулиновой молекулы различают 2 тяжелые (Н - heavy) и 2 легкие (L - light) полипептидные цепи, соединенные между собою дисульфидными связями. Существует 2 разновидности L-цепей (?-каппа и?-лямбда) и 5 разновидностей Н-цепей - гамма (?), мю (?), альфа (?), эпсилон (?) и дельта (?). Тяжелые цепи определяют принадлежность иммуноглобулинов к соответствующему классу: IgG - тяжелая цепь - ?, IgA - ?, IgM - ?, IgD - ?, IgE - ?.

В цепях молекулы иммуноглобулинов различают константные (С) и вариабельные (V) фрагменты. Биологически активные участки цепей иммуноглобулина получили название доменов. Различают CL, CH1, СН2 и СНЗ домены, в V-фрагменте - VH и VL домены (в зависимости от цепи). Вариабельные домены тяжелой (VH) и легкой (VL) цепей иммуноглобулинов формируют активный центр молекулы иммуноглобулина (антитела), которая связывает антиген. Та часть активного центра Ig, которая непосредственно соединяется с детерминантой антигена (эпитопом) называется паратопом. Между СН1 и СН2 доменами тяжелой цепи локализуется подвижный - " шарнирный" участок молекулы иммуноглобулина, чувствительный к протеолитическим ферментам (папаину, пепсину, трипсину). Под действием папаина молекула иммуноглобулина расщепляется на 2 Fab-фрагмента (fragment antigen binding - фрагмент, связывающий антиген) и Fc-фрагмент (fragment crystalline - фрагмент кристаллизующийся).

Когда молекула Ig связывает антиген, СН2 домен Fc-фрагмента иммуноглобулина активирует комплемент по классическому пути, СНЗ домен может связываться с Fc-рецепторами, имеющимися на лейкоцитах и других клетках.

Классы (изотипы) иммуноглобулинов

Иммуноглобулины класса G. Составляют основную массу иммуноглобулинов сыворотки крови (75-85%). Их средняя концентрация в крови - 10 г/л (8-12 г/л). Они неоднородны по строению Fc-фрагмента и различают их четыре субкласса: Gl, G2, G3, G4, процентное соотношение которых-60:20:15:5.

Снижение концентрации IgG обозначается как гипогаммаглобулинемия IgG, увеличение - гипергаммаглобулинемия IgG.

Антитела класса IgG появляются в большом количестве при вторичном иммунном ответе, поэтому основную массу антител против бактерий и вирусов составляют IgG. При образовании комплекса с антигеном IgG активирует комплемент по классическому пути. IgG является единственным иммуноглобулином, проникающим через плаценту в организм плода. Будучи антителом, он защищает новорожденных и детей раннего возраста от инфекций.

Иммуноглобулины класса М. Содержатся в сыворотке крови в концентрации от 0.8 до 1.5 г/л, в среднем - 1 г/л. В крови они находятся в виде пентамеров, состоящих из 5-ти мономеров. Такие молекулы содержат 10 активных центров и могут связывать больше антигенных детерминант (от 5 до 10). IgM синтезируются в организме при первичном иммунном ответе, антитела эти низкоаффинны, но высокоавидны из-за большого числа активных центров. В комплексе с антигеном они более эффективно активируют комплемент по сравнению с IgG. Мономеры IgM являются рецепторами В-клеток.

Иммуноглобулины класса А. Имеются в крови и секретах слизистых оболочек. В сыворотке крови содержится 2 г/л (от 1,5 до 3 г/л) IgA. В крови IgA присутствуют в виде мономеров, а в секретах в форме димеров или тримеров (рис.6). Димеры характеризуются наличием дополнительной J-цепи, сшивающей два мономера в районе Fc-фрагмента, и секреторного компонента, который присоединяется к IgA при прохождении через эпителиальные клетки. Секреторный компонент обеспечивает защиту IgA от расщепления протеолитическими ферментами секретов. Секреторные IgA, будучи антителами, обеспечивают местный иммунитет, препятствуют адгезии микроорганизмов к эпителию слизистых оболочек, опсонируют микробные клетки, усиливают фагоцитоз. Кроме этого, они препятствуют адсорбции и репродукции вирусов в клетках эпителия. Новорожденные получают секреторный IgA с молоком матери.

Иммуноглобулины класса D. Содержатся в сыворотке крови в концентрации 0.03-0.04 г/л. Эти иммуноглобулины служат рецепторами созревающих В-лимфоцитов. Количество IgD увеличивается при некоторых вирусных инфекциях.

У новорожденных в крови имеется только материнский IgG (8-10 г/л). Уровень его снижается к 5-6 месяцам (до 5 г/л). Количество IgA и IgM очень небольшое (0,02-0,1 г/л), к году уровень их увеличивается. У 2-х летних детей уровень иммуноглобулинов близок к нормам взрослых, а полностью соответствует им к 10 годам.

Аллотипы иммуноглобулинов - это вариации в их строении у разных индивидумов, обусловленные разными аллелями соответствующих генов.

Тяжелые цепи IgM отличаются по GT маркеру (вместо аспарагина и глютамина в участке их цепи имеются глютамин и метионин).

Fc -рецепторы. Для иммуноглобулинов - важная группа молекул, находящихся на поверхности различных клеток, особенно лейкоцитов. Они связывают Fc-фрагменты иммуноглобулинов различных изотипов (классов). Их разновидности обозначаются греческими буквами соответственно обозначениям тяжелых цепей иммуноглобулинов, которые они связывают: Fc?R связывает IgG, Fc?R связывает IgM, Fc?R - IgA, Fc?R - IgD, Fc?R - IgE. Субтипы этих рецепторов обозначают прописными цифрами - Fc?RI (CD64) Fc?RII (CD32) и Fc? RIII (CD16), Fc? RI и Fc? RII (CD23). В скобках указано каким CD-молекулам они соответствуют при выявлении моноклональными антителами. Каждый FcR состоит из нескольких субъединиц (?, ?,?) и иногда переходит с мембраны в растворимую форму. Клетка, связавшая иммуноглобулин-антитело своим Fc-рецептором, может специфично взаимодействовать с соответствующим антигеном и выделять после этого медиаторы и ферменты. Значительная часть иммуноглобулинов связана с Fc-рецепторами лейкоцитов, тогда как несвязанные циркулируют, в сыворотке крови, где их можно определить. При болезнях экспрессия Fc-рецепторов на клетках, как и концентрация иммуноглобулинов в крови, меняется; взаимоотношение " Fc-рецепгор-иммуноглобулин" определяет их уровень в крови и на клетках, от чего зависит развитие патологического процесса.

Иммуноглобулины

Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) - это белки , относящиеся к подклассу гамма-глобулинов , находящиеся в крови , слюне, молоке и других биологических жидкостях позвоночных животных. Иммуноглобулины синтезируются В-лимфоцитами в ответ на чужеродные вещества определенной структуры - антигены . Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов - например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую функцию и эффекторную (например запуск классической схемы активации комплемента и связывание с клетками), являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета , состоят из двух лёгких цепей и двух тяжелых цепей. У млекопитающих выделяют пять классов иммуноглобулинов - IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, различающиеся между собой по строению и аминокислотному составу тяжелых цепей.

История изучения

Самое первое антитело было обнаружено Берингом и Китазато в 1890 году, однако в это время о природе обнаруженного столбнячного антитоксина, кроме его специфичности и его присутствия в сыворотке иммунного животного, ничего определенного сказать было нельзя. Только с 1937 года - исследований Тизелиуса и Кабата, начинается изучение молекулярной природы антител. Авторы использовали метод электрофореза и продемонстрировали увеличение гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови иммунизированных животных. Адсорбция сыворотки антигеном, который был взят для иммунизации, снижала количество белка в данной фракции до уровня интактных животных.

Строение антител

Общий план строения иммуноглобулинов: 1) Fc; 3) тяжелая цепь; 4) легкая цепь; 5) антиген-связывающийся участок; 6) шарнирный участок

Антитела являются относительно крупными (~150 кДа - IgG) гликопротеидами , имеющими сложное строение. Состоят из двух тяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из VH, CH1, шарнира, CH2 and CH3 доменов) и из двух лёгких цепей (L-цепей, состоящих из VL и CL доменов). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fc (от fragment crystallizable - фрагмент, способный к кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций антитела могут существовать как в мономерной форме (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) так и в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер - IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей (α-, γ-, δ-, ε-и μ- цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и λ-цепь).

Классификация по тяжелым цепям

Различают пять классов (ещё называемых изотипами ) антител, различающихся по строению и функции. Основная структурная единица всех антител состоит из двух одинаковых тяжелых цепей и двух легких цепей, соединенными дисульфидными мостиками. Изотипы антител отличаются по строению тяжелой цепи (IgG содержат две γ-цепи, IgA- две α-цепи, IgM- две μ- цепи, IgD- две δ-цепи, IgE- две ε-цепи), олигомерному строению, местом синтеза.

• IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивая иммунитет плода и новорожденного.
• IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ- цепи. Появляются при первичном иммунном ответе на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа).
• IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне , молозиве , молоке , отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы).
• IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену.
• IgE- связан с мембранами базофиллов и тучных клеток, в свободном виде в плазме почти отсутствует. Связан с аллергическими реакциями.

Специфичность антител

Клонально-селекционная теория имеет в виду то, что каждый лимфоцит синтезирует антитела только одной определенной специфичности. И эти антитела располагаются на поверхности этого лимфоцита в качестве рецепторов.

Как показывают опыты, все поверхностные иммуноглобулины клетки имеют одинаковый идиотип: когда растворимый антиген , похожий на полимеризованный флагеллин , связывается со специфической клеткой, то все иммуноглобулины клеточной поверхности связываются с данным антигеном и они имеют одинаковую специфичность то есть одинаковый идиотип.

Антиген связывается с рецепторами, затем избирательно активирует клетку с образованием большого количества антител. И так как клетка синтезирует антитела только одной специфичности, то эта специфичность должна совпадать со специфичностью начального поверхностного рецептора.

Специфичность взаимодействия антител с антигенами не абсолютна, они могут в разной степени перекрестно реагировать с другими антигенами. Антисыворотка, полученная к одному антигену, может реагировать с родственным антигеном, несущим одну или несколько одинаковых или похожих детерминант . Поэтому каждое антитело может реагировать не только с антигеном, который вызвал его образование, но и с другими, иногда совершенно неродственными молекулами. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей Ig.

Клонально-селеционная теория :

1. Антитела и лимфоциты с нужной специфичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном.
2. Лимфоциты, которые участвуют в иммунном ответе, имеют антигенспецифические рецепторы на поверхности своей мембраны. У B-лимфоцитов рецепторы- молекулы той же специфичности, что и антитела, которые лимфоциты впоследствии продуцируют и секретируют.
3. Любой лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы только одной специфичности.
4. Лимфоциты, имеющие антиген , проходят стадию пролиферации и формируют большой клон плазматических клеток. Плазматические клетки синтезируют антитела только той специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшественник. Сигналами к пролиферации служат цитокины , которые выделяются другими клетками. Лимфоциты могут сами выделять цитокины.

Вариабельность антител

Антитела являются чрезвычайно вариабельными (в организме одного человека может существовать до 0,1 миллиарда вариантов антител). Все разнообразие антител проистекает из вариабельности как тяжелых цепей, так и легких цепей. У антител, вырабатываемых тем или иным организмом в ответ на те или иные антигены, выделяют:

• Изотипическая вариабельность - проявляется в наличии классов антител(изотипов), различающихся по строению тяжелых цепей и олигомерностью, вырабатываемых всеми организмами данного вида;
• Аллотипическая вариабельность - проявляется на индивидуальном уровне в пределах данного вида в виде вариабельности аллелей иммуноглобулинов- является генетически детерминированым отличием данного организма от другого;
• Идиотипическая вариабельность - проявляется в различии аминокислотного состава антиген-связывающего участка. Это касается вариабельных и гипервариабельных доменов тяжелой и легкой цепи, непосредственно контактирующих с антигеном.

Контроль пролиферации

Наиболее эффективный контролирующий механизм заключается в том, что продукт реакции одновременно служит ее ингибитором. Этот тип отрицательной обратной связи имеет место при образовании антител. Действие антител нельзя объяснить просто нейтрализацией антигена, потому что целые молекулы IgG подавляют синтез антител намного эффективнее, чем F(ab")2 -фрагменты. Предполагают, что блокада продуктивной фазы T-зависимого B-клеточного ответа возникает в результате образования перекрестных связей между антигеном, IgG и Fc - рецепторами на поверхности B-клеток. Инъекция IgM , усиливает иммунный ответ.Так как антитела именно этого изотипа появляются первыми после введения антигена, то на ранней стадии иммунного ответа им приписывается усиливающая роль.

• А. Ройт, Дж. Брюсстофф, Д. Мейл. Иммунология- М.: Мир, 2000 - ISBN 5-03-003362-9
• Иммунология в 3 томах / Под. ред. У. Пола.- М.:Мир, 1988
• В. Г. Галактионов. Иммунология- М.: Изд. МГУ, 1998 - ISBN 5-211-03717-0

См. также

• Абзимы - каталитически активные антитела

Иммунная система / Иммунология
Системы	Адаптивная иммунная система и Врожденная иммунная система · Гуморальная иммунная система и Клеточная иммунная система · Система комплемента (Анафилотоксины) · Intrinsic immunity
Антигены и антитела	Антиген (Суперантиген, Аллерген) · Гаптен · Эпитоп (Линейный эпитоп, Конформационный эпитоп) Антитело (Моноклональные антитела , Поликлональные антитела, Аутоантитела) · Polyclonal B cell response · Аллотипы антител · Изотипы антител · Идиотипы антител Иммунный комплекс
Клетки иммунной системы Лейкоциты	Фагоциты : Нейтрофилы · Макрофаги , Ретикулоэндотелиальная система Антиген-представляющие клетки : Дендритные клетки · Макрофаги · B-клетки
Иммунитет и толерантность	действие: Иммунитет · Autoimmunity · Аллергия · Воспаление · Кросс-реактивность бездействие: Иммунологическая толерантность (Central, Peripheral, Clonal anergy, Clonal deletion) · Иммунодефицит
Иммуногенетика	Somatic hypermutation · V(D)J рекомбинация · Класс-переключение · Главный комплекс гистосовместимости /HLA
Вещества	Цитокины · Опсонин · Cytolysin
Другое	Диагностическая иммунология
Органы иммунной системы	Тимус · Селезёнка · Лимфатические узлы · Кровь · Костный мозг · Лимфа · Заболевания иммунной системы

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Иммуноглобулины" в других словарях:

Антитела, сложные белки (глико–протеиды), которые специфически связываются с чужеродными веществами – антигенами; главные эффекторные молекулы гуморального иммунитета. Содержатся вглобулиновой фракции сыворотки крови, в лимфе, в слюне и на… … Словарь микробиологии

Современная энциклопедия

Белки (гликопротеиды), обладающие активностью антител. Содержатся главным образом в глобулиновой фракции плазмы (сыворотки) крови позвоночных животных и человека. Синтезируются плазматическими клетками и участвуют в создании иммунитета. Препараты … Большой Энциклопедический словарь

Ig, антитела, сложные белки (гликопротеиды), к рые специфически связываются с чужеродными веществами антигенами; гл. эффекторные молекулы гуморального иммунитета. Содержатся в глобулиновой фракции сыворотки крови, в лимфе (циркулирующие антитела) … Биологический энциклопедический словарь

иммуноглобулины - Ig Препараты для пассивной иммунизации, содержащие антитела. Ранее известны как гамма глобулины. [Англо русский глоссарий основных терминов по вакцинологии и иммунизации. Всемирная организация здравоохранения, 2009 г.] Тематики вакцинология,… … Справочник технического переводчика

Иммуноглобулины - (от латинского immunis свободный от чего либо и globus шар), глобулярные белки позвоночных животных и человека, обладающие активностью антител; вырабатываются В лимфоцитами. Содержатся главным образом в плазме крови и других жидкостях организма.… … Иллюстрированный энциклопедический словарь

- (Ig), группа близких по хим. природе и св вам глобулярных белков позвоночных животных и человека, к рые обычно обладают св вами антител, т. е. специфич. способностью соединяться с антигеном, к рый стимулирует их образование. И. продуцируются В… … Химическая энциклопедия

Ов; мн. (ед. иммуноглобулин, а; м.). Белки, содержащиеся в плазме крови, обладающие активностью антител и способствующие появлению иммунитета у позвоночных животных и человека. * * * иммуноглобулины белки (гликопротеиды), обладающие активностью… … Энциклопедический словарь

иммуноглобулины - (Ig, от лат. immunis — свободный от чего либо и globus — шар), глобулярные белки позвоночных, продуцируемые лимфоцитами и обладающие, как правило, активностью антител. Понятия «И.» и «гамма глобулины» нельзя употреблять как синонимы,… … Сельское хозяйство. Большой энциклопедический словарь

- (иммуно + глобулины; син. глобулины иммунные) глобулины человека и животных, выполняющие функцию антител … Большой медицинский словарь

Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) - особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности B-лимфоцитов в виде мембраносвязанных рецепторов и в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул, и обладающих способностью очень избирательно связываться с конкретными видами молекул, которые в связи с этим называютантигенами. Антитела являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов - например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ, например, запускают классическую схему активации комплемента).

Антитела синтезируются плазматическими клетками, которыми становятся некоторые В-лимфоциты, в ответ на присутствие антигенов. Для каждого антигена формируются соответствующие ему специализировавшиеся плазматические клетки, вырабатывающие специфичные для этого антигена антитела. Антитела распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом - характерным фрагментом поверхности или линейной аминокислотной цепи антигена.

Антитела представляют собой белки глобулиновой природы (иммуноглобулины) образующиеся в организме под воздействием антигена и обладающие способностью избирательно связываться с ним. Существуют пять разновидностей молекул (классов) иммуноглобулинов с молекулярной массой от 150 до 900 тыс. дальтон: IgM, lgG, IgA, IgE, IgD. Молекулы иммуноглобулинов состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) полипептидных цепей, соединенных между собой дисульфидными связями. Оба типа цепей, соединенных между собой, обладают антигенностью. У тяжелых цепей она специфична для каждого класса иммуноглобулинов и соответственно классам Н-цепи обозначаются m , g , a , e , s . Легкие цепи в антигенном отношении делятся на две разновидности - X и l , одинаковые для, разных классов. Антигенные различия тяжелых цепей используют для получения антисывороток, позволяющих выявить наличие в исследуемом материале иммуноглобулинов того или иного класса. Легкие цепи IgG состоят из двух участков (доменов): вариабельных (VL) и константных (CL). Тяжелые цепи включают в себя один вариабельный (V Н) и 3 константных участка (CH 1 , CH 2 , СН 3). Вариабельные участки легких и тяжелых цепей формируют активные центры антител (VL -VH). Участок CL - CH 1 определяет небольшие различия в последовательности расположения аминокислот у индивидуумов одного и того же вида (аллоантигенные различия молекул IgM). Область CH 2 -CH 2 участвует в фиксации и активации комплемента, а область СН 3 -СН 3 - в фиксации антитела к клеткам (лимфоцитам, макрофагам, тучным клеткам). Данный тип строения молекулы характерен и для всех остальных классов иммуноглобулинов, различия заключаются в дополнительной организации этой основной единицы. Так, Н-цепь IgM состоит не из 4, а из 5 доменов, а вся молекула IgM представляет собой пентамер молекулы IgG, соединенный дополнительными полипептидными
J-цепями. IgA может быть в форме мономеров, димеров и секреторного IgA. Последние две формы имеют дополнительные (димеры) J или J и S цепи (секреторный). Другие свойства антител представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Основные характеристики иммуноглобулинов человека

© п/п	Показатели	IgM	IgG	IgA	IgE	IgD
1.	Молекулярная масса	900т.	150т.	170т. и 300т.	190т.	180т.
2.	Уровень в крови в г/л	0,5 - 1,8	6 -16	1 - 5	0,00002	0,03 - 0,04
3.	Тип тяжелых цепей	m 1 - m 2	g 1 - g 4	a 1 - a 2	e	s
4.	Формула	5 H5L	2H2L	4H4L	2H2L	2H2L
5.	Фиксация С	++++	++	+ S	-	-
6.	Нейтрализация токсинов	+	+	+	-	-
7.	Агглютинация	+	+	+	-	-
8.	Бактериолиз	+	+	?	-	-
9.	Прохождение плаценты	-	+	-	-	-

Молекула антитела связывается с детерминантой антигена не целиком, а лишь определенной своей частью, называемой активным центром. Активный центр представляет собой полость или щель, соответствующую пространственной конфигурации детерминантной группы антигена. Один из активных центров по разным причинам может быть функционально инертным. Такие антитела называются неполными. Их появлению обычно предшествует образование полных, т. е. антител с двумя (IgG) активными центрами. Неполные антитела встречаются у разных классов иммуноглобулинов.
Территориально эти клетки располагаются в селезенке, лимфоузлах, костном мозге, лимфоидных образованиях слизистых оболочек.
При первичном контакте организма с антигеном и антителообразовании различают индуктивную и продуктивные фазы. Продолжительность первой фазы составляет около 2 суток. В этот период происходит пролиферация и дифференцировка лимфоидных клеток, развитие плазмобластической реакции. Вслед за индуктивной наступает продуктивная фаза. В сыворотке крови антитела начинают определяться с З-го дня после контакта с антигеном. Эти антитела относятся к классу IgM. С 5-7 дня происходит постепенная смена синтеза IgM на синтез IgG той же специфичности. Обычно к 12-15 дню кривая антителообразования достигает максимума, далее уровень антител начинает снижаться, но определенное их количество можно обнаружить и через много месяцев, а иногда и лет. При повторном контакте организма с тем же антигеном индуктивная фаза занимает лишь несколько часов. Продуктивная фаза протекает быстрее и интенсивнее, осуществляется синтез преимущественно IgG.

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типараспознает и связывает антиген, а затем усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

Одна область молекулы антител (Fab) определяет её антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

· IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответеи антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3 % углеводов; два антигенсвязывающих F ab -фрагмента и один F C -фрагмент. F ab -фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью, тогда как F C -фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.

· IgM представляют собой пентамер основной четырёхцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними F C -фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12 % углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.

· IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Основной функцией IgA является защита слизистых оболочек дыхательных, мочеполовых путей и желудочно-кишечного тракта от инфекций. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексесекреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12 % углеводов, молекулярная масса 500 кДа.

· IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, ещё не представлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.

Классификация по антигенам

· так называемые «антитела-свидетели заболевания», наличие которых в организме сигнализирует о знакомстве иммунной системы с данным возбудителем в прошлом или о текущем инфицировании этим возбудителем, но которые не играют существенной роли в борьбе организма с возбудителем (не обезвреживают ни самого возбудителя, ни его токсины, а связываются со второстепенными белками возбудителя).

· аутоагрессивные антитела, или аутологичные антитела, аутоантитела - антитела, вызывающие разрушение или повреждение нормальных, здоровых тканей самого организмахозяина и запускающие механизм развития аутоиммунных заболеваний.

· аллореактивные антитела, или гомологичные антитела, аллоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток других организмов того же биологического вида. Аллоантитела играют важную роль в процессах отторжения аллотрансплантантов, например, при пересадке почки, печени, костного мозга, и в реакциях на переливание несовместимой крови.

· гетерологичные антитела, или изоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток организмов других биологических видов. Изоантитела являются причиной невозможности осуществления ксенотрансплантации даже между эволюционно близкими видами (например, невозможна пересадка печени шимпанзе человеку) или видами, имеющими близкие иммунологические и антигенные характеристики (невозможна пересадка органов свиньи человеку).

· антиидиотипические антитела - антитела против антител, вырабатываемых самим же организмом. Причём это антитела не «вообще» против молекулы данного антитела, а именно против рабочего, «распознающего» участка антитела, так называемого идиотипа. Антиидиотипические антитела играют важную роль в связывании и обезвреживании избытка антител, в иммунной регуляции выработки антител. Кроме того, антиидиотипическое «антитело против антитела» зеркально повторяет пространственную конфигурацию исходного антигена, против которого было выработано исходное антитело. И тем самым антиидиотипическое антитело служит для организма фактором иммунологической памяти, аналогом исходного антигена, который остаётся в организме и после уничтожения исходных антигенов. В свою очередь, против антиидиотипических антител могут вырабатыватьсяанти-антиидиотипические антитела и т. д.

· Моноклональные антитела - антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы. Моноклональные антитела могут быть выработаны против почти любого природного антигена (в основном белки и полисахариды), который антитело будет специфически связывать. Они могут быть далее использованы для детекции (обнаружения) этого вещества или его очистки.

· Гибридома - гибридная клетка, искусственно полученная на основе слияния продуцирующей антитела В-лимфоцита с раковой клеткой, придающей этой гибридной клетке способность неограниченного размножения при культивировании in vitro, которая осуществляет синтез специфических иммуноглобулинов одного изотипа - моноклональных антител.Гибридомы, продуцирующие моноклональные антитела, размножают или в аппаратах, приспособленных для выращивания культур клеток или же вводя их внутрибрюшинно особой линии (асцитным) мышам. В послед­нем случае моноклональные антитела накап­ливаются в асцитной жидкости, в которой размножаются гибридомы. Полученные как тем, так и другим способом моноклональные антитела подвергают очистке, стандартиза­ции и используют для создания на их основе диагностических препаратов. Гибридомные моноклональные антитела нашли широкое применение при создании диагностических и лечебных иммунобиоло­гических препаратов.

18. Антителообразование: первичный и вторичный иммунный ответ. Иммунологическая память.

Антителообразование - образование специфических иммуноглобулинов, индуцированное антигеном; происходит главным образом в зрелых плазматических клетках, а также в плазмобластах и лимфобластах.

Основная масса антител образуется в клетках плазмоцитарного ряда (плазмобласт, проплазмоцит, плазмоцит). Каждая из них продуцирует антитела только одной специфичности, т. е. к одной антигенной детерминанте.

Иммунный ответ - последовательно развертывающаяся многоуровневая реакция антител и иммунных органов на антиген, сопровождающаяся гемодинамическими сдвигами.

При первичном контакте организма с антигеном и антителообразовании различают индуктивную и продуктивные фазы. Продолжительность первой фазы составляет около 2 суток. В этот период происходит пролиферация и дифференцировка лимфоидных клеток, развитие плазмобластической реакции. Вслед за индуктивной наступает продуктивная фаза. В сыворотке крови антитела начинают определяться с З-го дня после контакта с антигеном. Эти антитела относятся к классу IgM. С 5–7 дня происходит постепенная смена синтеза IgM на синтез IgG той же специфичности. Обычно к 12-15 дню кривая антителообразования достигает максимума, далее уровень антител начинает снижаться, но определенное их количество можно обнаружить и через много месяцев, а иногда и лет. При повторном контакте организма с тем же антигеном индуктивная фаза занимает лишь несколько часов. Продуктивная фаза протекает быстрее и интенсивнее, осуществляется синтез преимущественно IgG.

Первичный иммунный ответ - наработка АТ и последующее связывание АГ с АТ- как реакция на первую встречу с новым АГ. Во внеутробной жизни человека непрерывно происходят реакции готовых антител с АГ - вторичный иммунный ответ. Характер иммунного ответа зависит от многих факторов: исходной активности иммунной системы, вида АГ, способа поступления в организм, количества и динамики поступления и т.д., состояния организма (возраста, образа жизни, питания, т.д.) и др.

Первичный иммунный ответ развивается после первого контакта с антигеном. Для него характерны следующие особенности.

– Наличие латентного периода (2-3 дня после первого контакта с антигеном). Это связано с отсутствием лимфоцитов памяти. Все клоны лимфоцитов находятся в фазе покоя G0. При поступлении в организм антигена вначале синтезируются IgM (антитела выявляются через 2-3 суток), а затем – IgG (пик приходится на 10-14 сутки, причем эти антитела могут сохранятся в низком титре в течение всей жизни). Отмечается также небольшое увеличение уровней IgA, IgE и IgD. Образуются комплексы антиген-антитело.

– Уже с третьих суток появляются иммунные Т-лимфоциты.

– Первичный иммунный ответ затихает через 2-3 недели после стимуляции антигеном.

– Появляются лимфоциты памяти и может долго поддерживаться следовой уровень IgG.

Б. Вторичный иммунный ответ развивается после повторного контакта с тем же антигеном и имеет следующие особенности.

– В организме уже имеются долгоживущие клоны антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов памяти, ответственных за «память» об антигене и способных к рециркуляции, они находятся не в покое, а в фазе G1.

– Стимуляция синтеза антител и иммунных Т-лимфоцитов наступает через 1-3 дня.

– Т-клетки памяти быстро превращаются в эффекторные.

– Количество антител сразу резко увеличивается, причем синтезируются иммуноглобулины высокой специфичности – IgG.

– Чем больше контактов с антигенами имело место в данном организме, тем выше будет концентрация и специфичность антител.

Иммунологическая память. При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти.

Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата - ревакцинациями.

1. Общая характеристика клеток, синтезирующих иммуноглобулины.

2. Строение мономера иммуноглобулинов.

3. Структурно-функциональные особенности иммуноглобулинов различных классов.

4. Понятия валентности, аффинности,авидности антитела.

Плазматические клетки. Еще находясь на стадии плазмобластов, будущие продуценты антител покидают лимфатические узлы и селезенку. В конечном счете, большинство этих клеток попадает в костный мозг (40–45%) и слизистые оболочки, преимущественно кишечника (33–35%). Во вторичных лимфоидных органах остается меньше 25% антителообразующих клеток (7–8% в селезенке и 15–17% в лимфатических узлах). В слизистых оболочках плазмоциты локализуются в lamina propria и подслизистом слое, в коже - в дерме. Зрелые плазматические клетки полностью утрачивают подвижность, а также способность реагировать практически на все внешние стимулы. Это обусловлено потерей характерных для В-клеток мембранных молекул - иммуноглобулинов и других компонентов BCR, молекул MHC, костимулирующих молекул. Наиболее характерный мембранный маркер плазмоцитов - белок синдикан (CD138), участвующий во взаимодействии плазматических и стромальных клеток.

Плазматические клетки имеют большой размер (20 мкм и более). Для ядра этих клеток характерна периферическая конденсация хроматина. Цитоплазма характеризуется большим объемом, базофилией и сильно развитым аппаратом синтеза белка (разветвленный эндоплазматический ретикулум, рибосомы, аппарат Гольджи). Цитоплазма имеет максимальный объем на стадии незрелой плазматической клетки, которая еще сохраняет способность к делению. Зрелые плазмоциты представляют собой образец высокоспециализированных клеток. До 50% матричной РНК в зрелых плазматических клетках кодирует иммуноглобулин, на долю которого приходится около 30% синтезируемого белка. Каждая плазматическая клетка синтезирует и секретирует антитела одного изотипа, аллотипа, идиотипа и одной специфичности.

Антитела относятся к γ-глобулиновой фракции белков сыворотки крови. На долю γ-глобулинов приходится 15-25 % белково­го содержания сыворотки крови, что составляет примерно 10-20 г/л. Поэтому антитела получили название иммуноглобулинов , и их обозначают символом Ig . Следовательно, антитела - это γ-глобулииы , вырабатыва­ емые в ответ на введение антигена, способ­ ные специфически связываться с антигеном и участвовать во многих иммунологических реакциях .

Антитела синтезируются В-лимфоцитами и их потомками - плазматическими клетками.

Иммуноглобулины существуют :

в циркули­рующей форме,

в виде рецепторных молекул на иммунокомпетентных клетках

миеломных белков.

Циркулирующие антитела под­разделяются на сывороточные и секреторные. К антителам могут быть также отнесены белки Бенс-Джонса, которые являются фрагмента­ми молекулы Ig (его легкая цепь) и синтезиру­ются в избытке при миеломной болезни.

Молекулярное строение антител

Иммуноглобулины являются гликопроте идами.

Молекулы Ig, несмотря на их видимое раз­нообразие, имеют универсальное строение .

две тяжелые цепи

две легкие .

Обозначают их как Н- (от англ. heavy - тя­желый) и L- (от англ. light - легкий) цепи.

Тяжелые и легкие цепи связаны между собой попарно дисульфидными связями (- S - S -).

Между тяжелыми цепями также есть дисульфидная связь. Это так называемый «шар­ нирный» участок . Такой тип межпептидно­го соединения придает структуре молекулы динамичность - он позволяет легко менять конформацию в зависимости от окружающих. Шарнирный участок ответствен за взаимодействие с первым компонентом комплемента (С1) и активацию его по классическому пути.

Легкие цепи бывают 2 типов : (каппа и лямбда).

Тяжелых цепей известно 5 типов : (альфа, гамма, мю, эпсилон и де­льта), - которые имеют также и внутреннее подразделение.

Домены различаются по постоянству ами­нокислотного состава. Выделяют С-домены (от англ. constant - постоянный), с неизменной, или постоянной, структурой полипептидной цепи, и V -домены (от англ. variable - измен­чивый), с переменной структурой .

В составе легкой цепи есть по одному V- и С-домену, а в тяжелой - один V- и 3-4 С-домена.

Вариабельные домены легкой и тяжелой цепи совместно образуют участок, который специфически связывается с антигеном. Это антигенсвязывающий центр молекулы Ig или паратоп – Fab -фрагмент.

Fc (от англ. «фрагмент кристаллизующийся»)- фрагмент. Он от­ветствен за связывание с рецепторами на мем бране клеток макроорганизма (Fc -рецепторы) и некоторыми микробными суперантигенами (например, белком А стафилококка).

Помимо вышеописанных, в структуре моле­кул Ig обнаруживают дополнительные поли­пептидные цепи. Так, полимерные молекулы IgM и IgA содержат J -пептид (от англ. join - соединяю). Он объединяет отдельные мономе­ры в единое макромолекулярное образование и обеспечивает превращение полимерного Ig в секреторную форму.

Молекулы секреторных Ig в отличие от сы­вороточных обладают особым S -пептидом (от англ. secret - секрет). Это так называемый секреторный компонент. Секреторный компонент - продукт деградации рецептора эпителиальной клетки к J-пептиду. Он обеспечивает перенос молекулы Ig через эпителиальную клетку в просвет ор­гана (трансцитоз) и предохраняет ее в секрете слизистых от ферментативного расщепления.