Первичная лимфома ЦНС: этиология, диагностика и лечение. Поражение центральной нервной системы при лимфоме - клиника, лечение Формы и симптомы заболевания

Первичную лимфому ЦНС необходимо отличать от вторичного (метастатического) поражения ЦНС, которое отмечается в 5-29% у больных с диссеминированными неходжкинскими лимфомами. Еще в недалеком прошлом этот вариант болезни считался редким, составляя 1 -2% от всех лимфом. В последние годы отмечается отчетливое увеличение первичного поражения ЦНС.
Механизм развития поражения ЦНС неясен. Особенностями первичных неходжкинских лимфом центральной нервной системы следует считать разпитие опухоли из клеток, отсутствующих в нормальной структуре головного мозга, быстрое ухудшение общего состояния больных с развитием тяжелых неврологических проявлений и крайне неблагоприятный прогноз.
Патология описана во всех возрастных группах. Средний возраст больных без иммуносупрессии - 61 год. Соотношение мужчины/женщины равно 3:2; при СПИДе 90% составляют мужчины. Проявления болезни при поражении головного мозга обусловлены локализацией опухолевых масс в ЦНС и их размерами. Есть определенные закономерности: в 50% случаев опухоли локализуются в лобных долях, часто бывают мультифокальными (35%), у 40% больных выявляется поражение глубоких структур головного мозга, сопровождаются головными болями, сонливостью вплоть до летаргии, нарушениями психического статуса. У больных СПИДом преобладает картина энцефалопатии, характеризующаяся значительными изменениями в ментальном статусе. Значительно реже встречаются лептоменингеальный вариант и поражение спинного мозга (<10%). Первичное вовлечение спинного мозга сопровождается билатеральным снижением двигательных функций при полном отсутствии болей. Боли и нарушения чувствительности появляются позднее, но цереброспинальная жидкость остается нормальной. Прогноз неблагоприятный, выживаемость - несколько месяцев. Лептоменингеальный вариант сопровождается краниальной нейропатией, прогрессирующим люмбосакральным корешковым синдромом и признаками повышения давления в спинномозговом канале в сочетании с повышенным количеством клеточных элементов в ликворе. Часто выявляется гидроцефалия. Прогноз столь же неблагоприятный, как и при поражении спинного мозга. Уже в момент установления диагноза у 2/3 больных имеется значительное ухудшение общего состояния, и они могут быть отнесены к 3-4 степени по ECOG.
Симптомы интоксикации встречаются редко (<2%), но заболевание часто сопровождается значительным повышением уровня ЛДГ. Поражение органа зрения (наиболее часто ретроорбитального пространства) является отражением мультифокальности первичной лимфомы ЦНС, встречаясь в 5-20% случаев. Диагностика основана на использовании всех вариантов рентгенологического исследования ЦНС (КТ с или без контрастирования, ангиография, сканирование головного мозга, МРТ), исследования ликвора. Получение бесспорных доказательств первичного опухолевого поражения обеспечивает морфологическое исследование (стереотаксическая биопсия под контролем КТ), которое должно быть выполнено немедленно после обнаружения интракраниальных опухолевых масс.
Выявляемые опухоли практически всегда имеют В-клеточное происхождение с преобладанием агрессивных (крупноклеточные более50%), значительно реже встречаются индолентные опухоли (с одинаковой частотой подвариантов - 3-4%).
Неблагоприятный прогноз и неудовлетворительные в целом результаты терапии первичных неходжкинских лимфом центральной нервной системы позволяют считать, что оптимальные терапевтические подходы еще не найдены: хирургическое лечение наименее перспективно; использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным; использование системной химиотерапии затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гематоэнцефалический барьер.
В настоящее время признаны преимущества применения комбинированного химиолучевого лечения, которое превосходит по результатам химиотерапию. Большой мировой опыт использования разных вариантов лучевой терапии позволяет утверждать, что с целью достижения наилучшей результативности в сочетании с максимальной безопасностью лучевой компонент лечения должен быть завершающим этапом химиолучевой терапии.
Системная химиотерапия подразумевает использование цитостатиков в высоких разовых дозах (метотрексат - 2-3 г/м2, цитарабин - 3 г/м2, циклофосфан - 2 г/м2). Отрицательное влияние на результаты оказывают возраст (результаты хуже у лиц старше 65-70 лет), тяжелое общее состояние больного (3-4-я степень по ECOG), неврологический статус, требующий применения противосудорожных препаратов, и снижение клиренса креатинина.
Привлекают к себе внимание сведения о возможности достижения выраженного эффекта при использовании новых цитостатиков (в первую очередь темодала).
Лучевая терапия завершает лечение и применяется в виде краниального облучения (СОД 30-36 Гр на весь головной мозг и дополнительно 10 Гр на область опухолевого очага). Показанием к началу проведения лучевой терапии является достижение полной или стойкой частичной ремиссии. Отсроченная нейротоксичность развивается реже при осуществлении лучевой терапии на фоне полной ремиссии. Использование интратекальной химиотерапии при поражении вещества головного мозга признано нецелесообразным.
Высокие дозы метотрексата при лептоменингеальном поражении ЦНС так же эффективны, как и интратекальная химиотерапия.

Первичная лимфома центральной нервной системы (лимфома ЦНС) редкая опухоль, составляющая 1% от всех злокачественных . По определению, данный термин подразумевает что, на момент установки диагноза отсутствует системное поражение, что отличает первичную лимфому ЦНС от поражения центральной нервной системы при системной (вторичная лимфома ЦНС).

Првичная лимфома обладает характерными признаками визуализации. При КТ лимфома представляет собой нативно гиперденсивное и усиливающееся после введения контраста образование, расположенное супратенториальное. При МРТ лимфома гипоинтенсивна на T1 ВИ, изо- гиперинтенсивна на T2 ВИ, обладает выраженным гомогенным повышением МР сигнала после введения контраста и характеризуется ограничением диффузии. Обычно не проявляется сочетанного вазогенного отека. Важно отметить что у лиц со сиженным иммунитетом имеет более гетерогенные проявления.

Эпидемиология

Обычно первичная лимфома центральной нервной системы диагностируется у пациентов старше 50 лет, с непродолжительным анамнезом . Чаще встречается у мужчин 2:1 .

К предрасполагающим факторам и состояниям относят:

ВИЧ / СПИД: встречается примерно у 2-6% пациентов
инфекция вызваная вирусом Эпштейн-Барра
трансплантация
недостаточность IgA
синдром Вискотта-Олдрича

Первичная лимфома ЦНС встречается примерно в 1% случаев эктранодальных лимфом, и составляет примерно ~1% от числа всех интракраниальных опухолей. Рост встречаемость в последнее время связан с ростом количества пациентов с иммунодефицитом.

Клиническая картина

Клиническая картина при первичной лимфоме центральной нервной системы не специфична и имеет общие черты с клиникой при опухолях ЦНС иной природы; симптомы и признаки повышения внутричерепного давления, фокальный неврологический дефицит, судороги. Важным фактором при лимфоме, является временный, но выраженный ответ на использование глюкокортикоидов (напр., дексаметазон и преднизолон), которые обычно вводят пациентам с масс-эффектом при опухолях и отеке головного мозга. Через несколько дней после введения стероидов лимфома ЦНС резко уменьшается в объеме за счет комбинированного действия гормона в качестве цитотоксического агента (уменьшение популяции опухолевых В-клеток) и противовоспалительного средства (снижение проницаемости капилляров) .

Патология

Первичная лимфома центральной нервной системы представляет собой единичное (или множественные) образование, может иметь четкие границ или визуализироваться в виде инфильтративной опухоли поражающей кору, белое вещество или глубокие ядра серого вещества (что встречается чаще при поражениях низкой степени злокачественности ). Может встречаться некроз опухоли, особенно у пациентов с иммунодефицитом.

Формирование опухолевых клеток при интра-аксиальном поражении центральной нервной системы до конца не понятно, поскольку ЦНС не имеет лимфатической системы. Подавляющее большинство (>90%) первичных лимфом ЦНС имеет В-клеточную природу (маркеры CD20 и CD79a): диффузная В-клеточная лимфома и высокой степени злокачественности В-клеточная лимфома подобная лимфоме Беркитта . Опухолевые клетки обычно аккумулируются вокруг кровеносных сосудов. Отмечена высокая взаимосвязь между лимфомой и вирусом Эпштейн-Барра у пациентов с иммунодефицитом.

Опухоли низкой степени злокачественности чаще имеют T-клеточную природу .

Исследование церебро-спиннальной жидкости обычно выявляет повышение белка и снижение глюкозы. Положительная цитология встречается редко (примерно в ~25% случаев). Положительный ПЦР тест спинно-мозговой жидкости на наличие ДНК вируса Эпштейн-Барра полезен в диагностике лимфом у пациентов с ВИЧ / СПИД.

Диагностика

Наиболее полезными паттернами визуализации у лиц с нормальным иммунитетом при КТ является нативная гиперденсивность и контрастное усиление опухоли, при МРТ - гипоинтенсивный МР сигнал на Т1 ВИ, изо- гиперинтенсивный МР сигнал на Т2 ВИ, выраженное повышение интенсивности сигнала после введения парамагнетика, ограничение диффузии, субэпендимальное распространение и пересечение мозолистого тела. К сожалению данный паттерн присутствует не всегда.

Первичная лимфома ЦНС локализуется супратенториально (75-85%) , представляет собой единичное или множественное образование (-я) (11-50% ) которе обычно имеет контакт с подпаутинным пространством или эпендимой. Инвазия противоположного полушария через мозолистое тело встречается не часто. Контрастное усиление при КТ и МРТ обычно гомогенное. Даже в случае крупных размеров масс-эффект выражен незначительно и не соответствует размерам опухоли, ограничиваясь зоной вазогенного отека.

Разграничение низкой и высокой степени злокачественности проводится по :

глубине локализации и поражении спинного мозга
отсутствию или не равномерно выраженному умеренному контрастному усилению

Распространение по мозговым оболочкам и в желудочковую систему даже при высокой степени злокачественности встречается редко в ~5% (диапазон от 1-7%) случаев .

Компьютерная томография

в большинстве случаев гиперденсивной плотности (70%)
выраженное контрастное усиление
кровоизлияние встречается довольно редко
у пациентов с ВИЧ / СПИД часто встречается множественное поражение

Магнитно-резонансная томография

Основные сигнальные характеристики:

T1 : обычно гипоинтенсивный МР сигнал по отношению к белому веществу
T1 с контрастным усилением
- интенсивное гомогенное повышение МР сигнала, характерное для опухолей высокой злокачественности степени (в отличии от опухолей низкой степени злокачественности, которые не изменяют интенсивность сигнала или характеризуются слабым изменением интенсивности сигнала)
- периферическое кольцевидное повышение интенсивности МР сигнала, часто наблюдается у пациентов с ВИЧ/СПИД
T2 : гетерогенный МР сигнал
- - изоинтенсивный в 33% случаев
  - гипоинтенсивный в 20% случаев
- гиперинтенсивный в 15-47% случаев, более часто при наличии некроза опухоли
ДВИ / ИДК
- ограничение диффузии с сниженными по отношению к неизмененной паренхиме значениями ИДК, обычно в диапазоне между 400 и 600 x 10-6 мм2/с (ниже чем при глиомах высокой степени злокачественности и метастазах )
- в ряде исследований была высказана гипотеза, что чем ниже значения ИДК у опухоли, тем хуже ответ и выше вероятность рецидива
- ИДК полезен в оценке ответа опухоли на химиотерапию, повышение значений ИДК выше значений от неизмененной паренхимы указывает на полный ответ
МР спектроскопия
- высокий пик холина
- обратное отношение холин/креатинин
- выраженное снижение N-ацетил-аспартата
- может встречаться пик лактата
МР перфузия
- увеличение rCBV если и присутствует, то невыраженно (или менее выраженно, чем при глиоме высокой степени злокачественности, васкуляризация которой является характерной чертой )

Сцинтиграфия

Таллий 201
- Повышенное поглощение
ПЭТ с C11 метионином
- Повышенное поглащение

Лечение и прогноз

Дифференциальный диагноз

вторичная лимфома цнс: не возможно разграничить только методами визуализации, однако обычно имеет место лептоменингеальный характер поражения (примерно в ~2/3 случаев)
токсоплазмоз головного мозга
- не характерно субэпендимальное распространение
- более часто поражения локализуются в базальных ядрах и на границе серого и белого вещества
- лимфома ЦНС характеризуется повышенным поглащением таллия
/
- некроз центральной части опухоли встречается более часто
- признаки кровоизлияния в опухоль встречаются более часто
абсцесс головного мозга
- периферическое контрастное усиление, при лимфоме более широким кольцом
- ограничение диффузии в центральных отделах опухоли
нейросаркоидоз

Литература

A.Prof Frank Gaillard et al. Primary CNS lymphoma. Radiographia
Jahnke K, Schilling A, Heidenreich J et-al. Radiologic morphology of low-grade primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. AJNR Am J Neuroradiol. 26 (10): 2446-54.
Schwaighofer BW, Hesselink JR, Press GA et-al. Primary intracranial CNS lymphoma: MR manifestations. AJNR Am J Neuroradiol. 10 (4): 725-9.
Jack CR, Reese DF, Scheithauer BW. Radiographic findings in 32 cases of primary CNS lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 1986;146 (2): 271-6.
Kiewe P, Loddenkemper C, Anagnostopoulos I et-al. High-dose methotrexate is beneficial in parenchymal brain masses of uncertain origin suspicious for primary CNS lymphoma. Neuro-oncology. 2007;9 (2): 96-102.
Ayuso-Peralta L, Ortí-Pareja M, Zurdo-Hernández M et-al. Cerebral lymphoma presenting as a leukoencephalopathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2001;71 (2): 243-6.
Slone HW, Blake JJ, Shah R et-al. CT and MRI findings of intracranial lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 2005;184 (5): 1679-85.
Zacharia TT, Law M, Naidich TP et-al. Central nervous system lymphoma characterization by diffusion-weighted imaging and MR spectroscopy. J Neuroimaging. 2008;18 (4): 411-7.
Haldorsen IS, Kråkenes J, Krossnes BK et-al. CT and MR imaging features of primary central nervous system lymphoma in Norway, 1989-2003. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30 (4): 744-51.
Johnson BA, Fram EK, Johnson PC et-al. The variable MR appearance of primary lymphoma of the central nervous system: comparison with histopathologic features. AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18 (3): 563-72.
Corti M, Villafañe F, Trione N et-al. Primary central nervous system lymphomas in AIDS patients. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2004;22 (6): 332-6.
Haldorsen IS, Espeland A, Larsson EM. Central nervous system lymphoma: characteristic findings on traditional and advanced imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32 (6): 984-92.
Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood. 2011;118 (3): 510-22.
Huang WY, Wen JB, Wu G et-al. Diffusion-Weighted Imaging for Predicting and Monitoring Primary Central Nervous System Lymphoma Treatment Response. AJNR Am J Neuroradiol.

Первичная лимфома ЦНС

Картина на вскрытии
МКБ-10	В21.3
Возбудитель	Вирус Эпштейн-Барр
Уровень CD4	менее 50

Первичная лимфома ЦНС (ПЛ ЦНС, лимфома головного мозга) - позднее осложнение ВИЧ-инфекции , которое развивается почти у 10% больных СПИДом. Гистологическая картина почти всегда соответствует диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме. К моменту постановки диагноза количество лимфоцитов CD4 у больных почти всегда меньше 50 мкл –1 . До наступления эпохи ВААРТ первичная лимфома ЦНС сопровождалась самым плохим прогнозом по сравнению с другими СПИД-индикаторными заболеваниями; медиана продолжительности жизни больных составляла менее 3 месяцев.

В эпоху ВААРТ продолжительность жизни после постановки диагноза может составлять несколько лет, а в некоторых случаях даже удается добиться полной ремиссии.

Клинические проявления

Неврологические нарушения зависят от локализации лимфомы. Первым проявлением заболевания может быть эпилептический припадок. Также часто встречаются изменения личности, нарушения концентрации внимания, головная боль и очаговые неврологические нарушения (парезы). Лихорадки обычно не бывает. Поскольку заболевание почти всегда развивается при глубоком иммунодефиците, на фоне общего тяжелого состояния больного неврологические нарушения могут оставаться нераспознанными.

Диагностика

КТ или (лучше) МРТ головы следует выполнить как можно скорее. В дифференциальной диагностике на первом месте стоит церебральный токсоплазмоз . Для ПЛ ЦНС более типично единичное объемное образование. Однако иногда выявляются 2–4 очага, обычно довольно крупные (более 2 см в диаметре). Более четырех очагов при первичной лимфоме ЦНС насчитывается редко.

Помимо расширенного серологического исследования на токсоплазмоз, при отрицательном результате которого церебральный токсоплазмоз маловероятен, следует определить количество лимфоцитов CD4. Чем выше иммунный статус, тем менее вероятна первичная лимфома ЦНС.

Помимо церебрального токсоплазмоза в дифференциальный диагноз следует включать абсцесс, глиобластому и метастазы солидных опухолей в головной мозг. Если нет повышения внутричерепного давления, показана люмбальная пункция.

Если больной получает кортикостероидные препараты, вероятность выявления злокачественных клеток снижается. В СМЖ ВИЧ-инфицированных пациентов часто обнаруживается ДНК вируса Эпштейна-Барр. Исследование СМЖ методом количественной ПЦР на ДНК вируса Эпштейна-Барр повышает специфичность результатов диагностического обследования, однако прогностическая ценность этого исследования слишком мала, чтобы использовать его для диагностики ПЛ ЦНС.

В большинстве случаев сначала можно назначить пробное лечение токсоплазмоза. Если оно будет неэффективным, диагноз первичной лимфомы ЦНС станет более вероятным. В этих случаях для подтверждения диагноза нужно провести стереотаксическую биопсию головного мозга.

Лечение

Много лет облучение головы было единственным методом лечения первичной лимфомы ЦНС независимо от ВИЧ-статуса. У ВИЧ-отрицательных больных лучевая терапия в комбинации с кортикостероидными препаратами обычно позволяет достичь ремиссии длительностью 12–18 месяцев. У ВИЧ-инфицированных до наступления эпохи ВААРТ лучевая терапия позволяла продлить жизнь с 1 до трех месяцев. Продолжительность жизни более года после установления диагноза была редкостью.

В последние годы прогноз у ВИЧ-отрицательных больных улучшился благодаря применению схем химиотерапии на основе метотрексата . Применимы ли эти результаты к ВИЧ-инфицированным, неизвестно. Кроме того, заболеваемость первичной лимфомой ЦНС сегодня снизилась настолько, что в ближайшем будущем получить достаточные данные об эффективности терапии вряд ли возможно. Поэтому дать определенные рекомендации по лечению сейчас трудно.

Многие специалисты при лечении ВИЧ-инфицированных все еще отдают предпочтение облучению головы (фракционированно, суммарная доза 40 Гр).

Однако решающий фактор, который определяет продолжительность жизни больного во всех случаях, независимо от выбранной терапии - максимально возможное восстановление иммунной системы. Благодаря АРТ можно продлить жизнь больного на несколько лет. Полные ремиссии описаны даже на фоне одной только АРТ. Таким образом, все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать интенсивную АРТ для достижения максимально возможного восстановления иммунной системы. Если возможно лишь умеренное восстановление иммунной системы, следует оценить перспективы назначени дополнительной иммуномодулирующей или противовирусной терапии.

При появлении признаков повышенного внутричерепного давления необходимо быстро назначать кортикостероидные препараты (например, дексаметазон 8 мг 3 раза в сутки с быстрым снижением дозы после исчезновения отека), несмотря на то, что стероиды могут существенно затруднить дальнейшее диагностическое обследование.

Первичные лимфомы головного и спинного мозга развиваются редко. Обычно поражается наряду с другими структурами в результате распространения опухоли. Поражение ЦНС характерно для диффузных Т-клеточных лимфом, особенно в детском возрасте, и обычно оно развивается на фоне пораженного костного мозга.

Первичная лимфома головного мозга

Первичная лимфома головного мозга довольно редкая опухоль, которая чаще развивается у больных СПИДом, после пересадки почки и у больных, длительное время получавших иммунодепрессанты.

Обычно опухоль представляет собой агрессивную лимфому, состоящую из центроцитарных, центробластных и лимфоплазмоцитарных клеточных элементов. Опухоли развиваются в большом мозге (70%), мозжечке и стволе мозга (25%), и реже в позвоночнике.

Лимфома растет как мультицентрическая и обычно инфильтрирует периваскулярные зоны. У больных наблюдаются признаки и симптомы, типичные для мозговых опухолей. Хотя в позвоночнике опухоли развиваются редко, на поздних стадиях заболевания наступает инфильтрация спинномозговой жидкости клетками опухоли. К числу редких осложнений относится миграция опухолевых клеток в стекловидное тело глаза, сопровождающееся потерей зрения.

Обычно, при первичном осмотре , у больных не обнаруживается признаков развития лимфом, локализованных в других органах. Также они не развиваются и в более поздние сроки. Для установления стадии развития опухоли проводят исследование костного мозга и спинномозговой жидкости.

Если пациент не болен СПИДом , то можно назначить курс лучевой терапии. Однако рост опухоли с трудом поддается контролю, и обычно даже после облучения в дозах 45-50 Гр часто наблюдаются локальные рецидивы.

В настоящее время, назначают лекарственное лечение без лучевой терапии или перед облучением. В состав рецептуры входят высокие дозы метотрексата, цитозинарабинозида, и алкилирующих агентов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (нитрозомочевины, прокарбазин и темозоламид).

В настоящее время хорошо разработаны основные принципы лучевой терапии лимфом головного мозга. Неблагоприятный прогноз характерен для больных старше 60 лет. Лечение оказывается результативным у 60-80%) больных (в зависимости от критерия оценки эффективности), при средней выживаемости 50 месяцев.

При лечении развиваются токсические осложнения , особенно, если в комплекс лечебных мероприятий включают лучевую терапию. Если в спинномозговой жидкости обнаруживаются опухолевые клетки, болезнь с трудом поддается лечению даже при использовании химиотерапии и облучения.

С началом распространения СПИДа лимфому ЦНС стали рассматривать как опухоль, сопутствующую этому заболеванию. Опухоль представляет собой агрессивное В-клеточное новообразование, обычно развивающееся у тяжелобольных СПИДом (многие случаи диагносцируются при посмертном вскрытии).

При обследовании у больных обнаруживаются неврологические патологии местного характера, паралич черепного нерва, обмороки и расстройства психики. При КТ бывает трудно установить границы опухоли, и характер повреждений затрудняет ее дифференциальную диагностику с токсоплазмозом. Лечение этих опухолей сложно и малоэффективно. Больные очень ослаблены, и их иммунитет полностью нарушен. При локализованной опухоли может помочь лучевая терапия. При химиотерапии возрастает вероятность развития посторонних инфекций, и поэтому ее следует назначать с осторожностью.

Экстрадуральная компрессия может происходить в результате поражения тела позвонка или распространения опухоли от парааортальных лимфатических узлов.
Лептомснинтеальная инфильтрация, вероятно, имеет гематогенную природу и особенно часто происходит при поражении костного мозга.

Вторичная лимфома центральной нервной системы

В 9% всех случаев НХЛ происходит поражение ЦНС. Клинически это проявляется или как лимфоматозный менингит (55%), или как экстрадуральная компрессия (45%). У большинства больных первичная опухоль развивается в виде диффузной крупноклеточной (центробластной) или диффузной центроцитарной лимфом. В 70% случаев при микроскопичесом исследовании в ходе первичного осмотра обнаруживается поражение костного мозга. При применении более чувствительных методов эта цифра может оказаться еще больше.

Обычно к моменту постановки диагноза лимфатические узлы оказываются пораженными, особенно это относится к ретроперитонеальным узлам. Поражение ЦНС при лимфомах очень характерно для детского возраста и чаще наблюдается при Т-клеточных опухолях.

Клинически лимфоматозный менингит проявляется как паралич черепного нерва; для него также характерны психические расстройства и возрастание внутричерепного давления. Из-за сдавления и периваскулярной инфильтрации опухолью часто наблюдаются повреждения корешков нервов. Проводят исследование спинномозговой жидкости и, если возможно, определяют поверхностные маркеры (укороченная легкая цепь, маркеры Т-клеток).

Этот этап дифференциальной диагностики необходим для того, чтобы отличить клетки опухоли от реактивных лимфоцитов, которые обнаруживаются при туберкулезе или при грибковом менингите.

Эпидуральная компрессия обычно развивается в грудном отделе позвоночника, однако нервные корешки, включая cauda equina (конский хвост), могут подвергаться сдавлению. У таких больных лимфома располагается в заднебрюшинной области и иногда поражает позвонки. При этом развивается парапарез, и требуется оказание срочной помощи.

Лимфоматозный менингит представляет собой серьезное осложнение лимфомы, и вылечиваются лишь немногие больные. Для лечения назначают метотрексат (интратекально) в комбинации с цитозинарабинозидом и облучением области головы и позвоночника. Больным с высоким риском поражения ЦНС (детские лимфомы и Т-клеточные лимфомы детского и юношеского возраста) необходимо профилактическое лечение ЦНС с назначением метотрексата и облучением области головы.

Это помогает избежать поражения ЦНС . У взрослых поражение ЦНС наблюдается реже. При системном лечении часто используют рецептуры, которые содержат препараты, попадающие в спинномозговую жидкость и поэтому являющиеся более эффективными. Наоборот, риск поражения нервной системы у взрослых может быть меньше, чем считалось до сих пор.

Лимфома – это опухоль, исходящая из лимфоидной ткани. Это, по сути, злокачественное заболевание крови, первичная локализация которого находится вне костного мозга. Выделяют около 80 видов лимфом. Длительно существовала классификация, делящая эти опухоли на две большие группы: лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Основной морфологический критерий различия – это нахождение в структуре опухоли особых клеток Березовского-Штернберга при ходжскинских лимфомах. С 2001 г. применяется другая классификация: эти опухоли делятся на группы в зависимости от клеток, из которых они развиваются (предшественников Т-или В-лимфоцитов или уже их зрелых форм).

Лимфоидная ткань в организме расположена везде. Поэтому ее неконтролируемый рост может возникнуть в любом органе. Но, конечно, основное скопление лимфоцитов – это лимфатические узлы. Две трети таких новообразований первично возникают в них – это нодальная форма. Остальные – экстранодальные, локализуются в селезенке, коже, желудке, кишечнике, головном мозге, других органах.

Общее понятие о лимфомах центральной нервной системы

Новообразование чаще является вторичным поражением при 4 стадии различных видов неходжкинских лимфом. То есть исходно рост отмечается в лимфоузлах, затем происходит диссеминация с формированием экстранодальных (внеузловых) очагов.

Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС)– опухоль, исходящая из лимфоидной ткани, возникшая в головном или спинном мозге и не выходящая за их пределы. Для постановки такого диагноза необходимо тщательное обследование и полная уверенность в отсутствии поражения за пределами нервной системы.

Среди первичных локализаций ПЛЦНС занимает второе место после лимфом желудка. Она встречается достаточно редко (в структуре первичных опухолей головного мозга ее доля не более 5%). Общемировые цифры заболеваемости составляют 5-5,5 на 1 млн населения.

Однако в последние десятилетия отмечается значительный рост неходжкинских лимфом, в том числе и ПЛЦНС. Поэтому при проведении дифференциального диагноза объемных образований ЦНС данный тип злокачественных образований всегда нужно иметь ввиду.

Интерес к этой опухоли обусловлен еще и тем, что она чрезвычайно чувствительна к химиотерапии и в 50% случаев можно добиться полной ремиссии.

Морфологически ПЛЦНС в 90% представлена диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Это высокозлокачественная форма.

Группы риска

Основная — пациенты с иммунодефицитом. ПЛЦНС диагностируется у 6-10% ВИЧ-положительных лиц. В среднем данное осложнение возникает через 5 лет после первичной диагностики ВИЧ-инфекции. Почти в 100% случаев появление лимфомы у данных пациентов ассоциировано с вирусом Эпштейна-Барр. Средний возраст больных – 30-40 лет, 90% из них — мужчины.

Вторая группа, у которых ПЛЦНС встречается намного чаще, чем у остальных (по некоторым данным, в 150 раз), — это лица, получающие иммуносупрессивную терапию в связи с пересадкой органов. Средний возраст заболевших – 55 лет.

Рост заболеваемости отмечается и у лиц без иммунодефицита. Однако в этой группе возрастная медиана выше – старше 60 лет. Болеют также чаще мужчины (3:2 против женщин). Причины роста достоверно не ясны, медики придерживаются вирусной теории.

Классификация лимфом ЦНС

Не существует стадийной градации ПЛЦНС. Присутствие одного или нескольких очагов, а также поражение различных отделов ЦНС не влияет на прогноз заболевания и на выбор метода лечения.

Классифицируют лимфомы по анатомической локализации: одиночное или множественное изолированное поражение мозговой ткани, очаги в головном мозге с вовлечением глаза (в 10% случаев), с вовлечением мозговых оболочек, с распространением на спинной мозг, изолированное поражение спинного мозга, изолированное поражение глаза. В 85% случаев первичная лимфома головного мозга располагается супратенториально, то есть в полушариях, а в 15% — инфратенториально (мозжечок, область желудочков, ствол мозга). В полушариях чаще поражаются лобные доли (20%).

Как выглядит лимфома ЦНС

По локализации опухоль может проявляться одиночными очагами, различными по размеру, расположенными в полушариях, в базальных ганглиях, мозолистом теле. В 35% случаев отмечается множество очагов (чаще у лиц с иммунодефицитом). Поражение спинного мозга может возникнуть первично (в 70% в поясничном отделе) или распространиться из головного через продолговатый мозг путем прямой инфильтрации (шейный и грудной отделы), а также диссеминацией опухолевых клеток в спинномозговую жидкость.

Микроскопически лимфома представляет собой периваскулярное (вокруг сосудов) скопление иммунобластов или центробластов с инфильтрацией мозговой ткани.

Симптомы

Головной мозг

Специфического симптомокоплекса у данной опухоли нет. Клинически можно заподозрить объемное образование мозга по следующим признакам:

1. Повышение внутричерепного давления. Проявляется распирающей головной болью, которая не облегчается обычными обезболивающими препаратами, усиливается к утру, в положении лежа, при наклонах, сопровождается тошнотой или рвотой.

2. Неврологический дефицит. Это выпадение определенных функций, обусловленное выключением из работы той части мозга, на которую давит опухоль.

Нарушение движения конечностей (при поражении левой лобной доли – справа, при правосторонней локализации – слева). Движения или отсутствуют совсем (паралич), или резко ограничены (парез).
Афазия – нарушение речи.
Двоение в глазах или выпадение полей зрения, резкое снижение зрения.
Нарушение глотания (поперхивание).
Изменение чувствительности правой или левой половины тела.
Паралич лицевого нерва.
Снижение слуха.
Головокружение, шаткость при ходьбе при поражении мозжечка.

3. Психические отклонения. Заметно ухудшаются внимание и концентрация, больные заторможены, с трудом отвечают на вопросы. Может развиваться сонливость вплоть до летаргии. Признаки лобной психики: больные неряшливы, снижается критика, склонность к плоским шуткам, грубы, прожорливы, сексуально расторможены.

4. Эпиприпадки. Генерализованные судороги с потерей сознания или периодические подергивания какой-либо группы мышц. Данные симптомы лимфомы головного мозга встречаются со следующей частотой: неврологический дефицит в 70% случаев, психические нарушения в 43%, признаки внутричерепной гипертензии в 33%, судороги в 14%. У лиц с ВИЧ-инфекцией эпиприступы встречаются чаще (в 25%), также частым признаком у них является развитие энцефалопатии в молодом возрасте (30-40 лет).

Спинной мозг

Поражение данного отдела центральной нервной системы проявляется признаками сдавления: нарушение движений, чувствительности, выпадением рефлексов, недержанием мочи и кала.

Диагностика

Основная

Выявить лимфому непросто. Хотя она условно и относится к гематологическим заболеваниям, в анализе крови при этом обычно не бывает никаких изменений. При выявлении вышеперечисленных симптомов невролог назначает:

Осмотр офтальмолога.
Электроэнцефалографию.
КТ или МРТ головного или спинного мозга с контрастированием и без него.

Лимфома имеет определенные признаки, позволяющие заподозрить ее уже на этапе нейровизуализации. На МРТ – одиночные или множественные очаги, которые по плотности либо ниже, либо не отличаются от окружающей мозговой ткани, обычно гомогенные, иногда кольцевидные. При введении контраста они накапливают его интенсивно. Перифокальный отек, кальцификаты, кровоизлияния, смещения срединных структур наблюдаются реже, чем при других первичных опухолях ЦНС.

Диагноз должен быть подтвержден гистологически. Стереотаксическая биопсия (СТБ) – стандарт при подозрении на первичную лимфому мозга. До процедуры не рекомендуется назначать стероиды, так как из-за своего цитолитического действия они могут значительно изменить размеры и гистологическую структуру опухоли. Открытая биопсия проводится только в случаях, когда СТБ провести невозможно (например, при локализации в стволе мозга). При спинальной лимфоме для взятия биопсии выполняют ламинэктомию.

Полученный материал исследуют гистологически, а также проводят иммуногистохимическую идентификацию (определение антигена CD45).

Уточняющая диагностика

При подтвержденном диагнозе лимфомы пациент обследуется дальше с целью:

Поиска экстраневрального лимфомного очага.
Исключения или подтверждения иммунодефицита (ВИЧ).
Оценки общего статуса для определения прогноза и предстоящего лечения.

Назначается:

Развернутый анализ крови.
Биохимический анализ с определением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), клиренса креатинина, альбумина, мочевины, трансаминаз.
Спинномозговая пункция с общеклиническим и цитологическим исследованием ликвора.
Определение антител к ВИЧ.
Исследование на антитела к вирусу Эпштейна-Бар, герпесу,токсоплазмозу, сифилису, вирусным гепатитам.
КТ грудной клетки.
УЗИ лимфоузлов.
МРТ брюшной полости, малого таза.
Фиброгастроскопия.
Пункция костного мозга.
У мужчин – УЗИ яичек.
При необходимости – ПЭТ, спирометрия, эхокардиография.Общее состояние онкологического больного оценивается по шкале Карновского (0-100%) или по шкале ECOG(0-4 балла).

Лечение

Хирургическое лечение при первичных лимфомах ЦНС, как правило, не применяется. Исключение – значительное сдавление мозговых структур или спинного мозга.

Основной метод лечения таких опухолей – системная химиотерапия и последующее облучение оставшихся очагов.

Наиболее эффективным препаратом при ПЛЦНС является метотрексат. Он применяется как один, так и в комбинациях с другими цитостатиками, чаще с цитарабином. Хорошие результаты показывают и клинические исследования с ритуксимабом.

Для полного лечебного эффекта требуются достаточно высокие дозы метотрексата (до 10 г/м2). Но этот препарат очень токсичен, он вызывает угнетение кроветворения, нарушение функции почек и печени, нейропатию. Поэтому важно выбрать режим, который пациент может перенести – лечебные дозы с высокой токсичностью или паллиативные с низкой.

Метотрексат вводится путем внутривенной инфузии только в условиях стационара. Для уменьшения токсичности необходимо дополнительно применять кальция фолинат(лейковорин) и вводить большие объемы жидкости. Курс составляет от 4 до 8 циклов каждые 2 недели.

После завершения курса ХТ проводится лучевая терапия на головной мозг, включая глаза. Суммарная доза обычно 30-36 Гр, режим – 2Гр на сеанс 5 раз в неделю. Если после химиотерапии по данным МРТ сохраняются опухолевые очаги, то назначается дополнительное локальное лучевое воздействие.

У пациентов со первичной спинальной лимфомой ЛТ рассматривается как основной метод после хирургического устранения компрессии спинного мозга. Однако вследствие очень редкой встречаемости этой локализации ПЛЦНС, данных пока недостаточно.

Прогноз

Продолжительность жизни пациента с ПЛЦНС без терапии составляет не более 2-х месяцев. Своевременная диагностика и начатое адекватное комплексное воздействие позволяют полностью вылечить 70% больных. Прогноз при лимфоме мозга индивидуален и зависит от многих факторов. Для ПЛЦНС существует специальный международный прогностический индекс IELGS. На основании его с учетом имеющихся у пациента факторов риска можно спрогнозировать общую 2-х летнюю выживаемость.

Факторы риска

Возраст старше 60 лет.
Состояние пациента по шкале ECOG более 2-х баллов (индекс Карновского >50%).
Повышение ЛДГ в плазме.
Увеличение концентрации белка в ликворе.
Поражение глубинных структур мозга.

Прогноз 2-х летней выживаемости при наличии 1 фактора составляет 80%, 2-3 – 48%, а определение 4-5 факторов снижает этот показатель до 15%.

Основные выводы

Первичная лимфома ЦНС – опухоль достаточно редкая. Но она имеет свои особенности, отличающие ее от других злокачественных образований нервной системы.

Основные характеристики ПЛЦНС:

Встречается чаще у лиц с иммунодефицитом.

При подозрении на лимфому нельзя назначать стероиды до получения биопсии.

В отличие от других опухолей мозга не оперируется.

Хорошо поддается химиолучевому лечению.