Анальгетики антипиретики механизм действия. Ненаркотические анальгетики
Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
К ненаркотическим анальгетикам относится большая группа ЛС различного механизма действия, в той или иной мере проявляющих.
Анальгетическую активность, но не вызывающих психической и физической зависимости.
Все эти ЛС обладают достаточно широким спектром фармакологической активности, причем у некоторых из них анальгетическая активность является не основным компонентом их фармакологическою действия. Возможная классификация ненаркотических анальгетиков приведена далее.
А. Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС.
I. Анальгетики-антипиретики.
а) производные пиразолона - метамизол натрия и др.;
б) производные альфа-аминокетонов - кеторолак.
2. Лекарственные средства, преимущественно ингибирующие циклооксигеназу, локализованную в ЦНС: производные пара-аминофенола (парацетамол).
II. Нестероидные противовоспалительные ЛС.
1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:
а) салицилаты - кислота ацетилсалициловая и др.;
б) производные паразолидиндиона - фенилбутазон;
в) производные пропионовой кислоты - ибупрофен, кетопрофен и др.;
г) производные фенилуксусной кислоты - диклофенак и др.;
д) производные индолуксусной кислоты - индометацин и др.;
е) производные бензотиазина - пироксикам и др.
2. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 - мелоксикам и др.
Б. Ненаркотические анальгетики различного механизма действия.
I. Стимуляторы « 2 -пресинаптических рецепторов - клонидин и др.
II. Противосудорожные ЛС с анальгетической активностью - дифенин, карбамазепин и др.
III. Антидепрессанты с анальгетической активностью - амитриптилин и др.
IV. Антагонисты возбуждающих аминокислот - кетамин и др.
V. Блокаторы Н 1 -гистаминовых рецепторов - дипразин и др.
VI. Стимуляторы ГАМК-рецепторов - баклофен и др.
Далее будут рассмотрены механизмы анальгетического действия ЛС из группы анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. Механизмы анальгетического действия психотропных, антигистаминных и гипотензивных ЛС приведены в соответствующих главах учебника.
Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС обладают широким спектром фармакологической активности, включающим, как минимум, анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Кроме того, некоторые из них, например ацетилсалициловая кислота, обладают выраженной антиагрегационной активностью.
История применения этой группы ЛС, так же как и наркотических анальгетиков, уходит корнями в далекое прошлое. Более 3 тыс. лет до н.э. в Древнем Египте использовали высушенные листья растения мирты для уменьшения болей в пояснице. Гиппократ применял сок и кору ивы для лечения лихорадки. В 1828 г. немецкий врач Д. Бюхнер (D. Buchner) впервые выделил из коры ивы кристаллы салицилата, а в 1898 г. фирма Bayer начала коммерческое производство ацетилсалициловой кислоты. В России ацетилсалициловую кислоту для лечения «острого сочлененного ревматизма» впервые использовал еще в середине XIX в.
С. П. Боткин.
Однако механизм анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего действия салицилатов и других Л С этой группы был открыт лишь в 1971 г. Дж. Ване (J.Vane). Было доказано, что в основе механизма действия этой группы препаратов лежит способность препаратов блокировать синтез одного из основных ферментов, обусловливающих метаболизм арахидоновой кислоты - циклооксигеназы.
Арахидоновая кислота относится к группе полиненасыщенных незаменимых (эссенциальных) жирных кислот и содержит в своей молекуле 20 атомов углерода. Продукты ее метаболизма и медицинской литературе называют эйкозаноидами (от греч. eicosa ~ двадцать). Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов, являющихся составной частью клеточных мембран (см. Т. 1. с. 22). Продукты ее метаболизма - простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены - являются высокоактивными биологическими соединениями, играющими важную роль в ауторегуляции различных физиологических процессов. Простагландины, например, принимают участие в регуляции процессов свертывания крови, овуляции, беременности, костного метаболизма, сосудистого тонуса, функции почек и ЖКТ и т.д. Кроме того, они играют важную роль в развитии такой важной защитно-приспособительной реакции организма, как воспаление (защитно-приспособительная реакция организма на действие патологических раздражителей, проявляющаяся развитием на месте повреждения ткани изменением кровообращения, повышенной сосудистой проницаемостью, болью, пролиферацией - увеличением числа - клеток и т.д.).
Эйкозаноиды в отличие от гормонов и нейромедиаторов в клетке не накапливаются, а синтезируются в ответ на различные физиологические и/или патологические раздражители (гормоны, медиаторы, повреждение клетки и т.д.), быстро метаболизируются и превращаются в биологически неактивные соединения. Следует отметить, что хотя многие клетки организма в той или иной степени обладают способностью синтезировать эйкозаноиды, их специфические формы (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и т.д.) образуются в клетках определенных типов. Так, например, эйкозаноиды, стимулирующие агрегацию тромбоцитов, - тромбоксаны (TхA 2), синтезируются в основном тромбоцитами, а простагландины, принимающие участие в регуляции сосудистого тонуса (ПГЕ и др.) - эндотелиальными клетками сосудов.
Простагландины. так же как и некоторые другие метаболиты арахидоновой кислоты в отличие err гормонов, которые оказывают различные системные эффекты, не синтезируются в специализированных эндокринных органах, а вырабатываются многими клетками организма и относятся к важнейшим паракринным медиаторам (биологически активные вещества, вырабатываемые в организме и влияющие на функции вырабатывающих их и/или расположенных рядом клеток (см. Т. I, с. 479).
Эти биологически активные вещества в отличие от гормонов практически не переносятся ГОКОМ крови или лимфы из мест их секреции. В тех случаях, когда паракринные медиаторы изменяют активность секретирующих их клеток, их называют ауток/шнньши медиаторами, или аутокринными гормонами).
Арахидоновая кислота в организме может метаболизироваться различными путями, в каждом из которых роль катализаторов (вещество, ускоряющее в данном случае биохимическую реакцию, но непосредственно в ней не участвующее) выполняют строго определенные ферменты. В том случае, если в качестве катализатора выступает фермент циклооксигеназа, то в результате метаболизма арахидоновой кислоты образуются такие биологически активные вещества, как простагландины, простациклины и тромбоксаны. В настоящее время известно, как минимум, два основых типа фермента циклооксигеназы - циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).
Циклооксигеназа-1 обеспечивает в организме синтез из арахидоновой кислоты простагландинов, регулирующих физиологическую активность клеток, например, простагландинов, регулирующих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов, целостность слизистой оболочки ЖКТ и т.д.
Циклооксигеназа-2 активируется в организме при наличии клеточного повреждения и инициирует синтез простагландинов, принимающих участие в воспалительной реакции организма, т.е. простагландинов, вызывающих гиперальгезию (от греч. hyper - сверх, algesis - ощущение боли - повышенная болевая чувствительность к химическим и механическим раздражителям), лихорадку, воспаление, пролиферацию тканей и т.д. Образовавшиеся под влиянием ЦОГ-2 простагландины серии ПГЕ 2 и ПГF 2а, рассматривают как наиболее активные медиаторы воспаления.
Именно с их образованием связано повышение чувствительности болевых рецепторов к альгогенным (вызывающим боль) эндогенным биологически активным веществам - брадикинину, гистамину и т.д. Кроме того, в настоящее время имеются данные о том, что в ЦНС и на клеточных мембранах периферических органов, а также чувствительных нервных окончаний находитяся специализированные простагландиновые рецепторы (ПГ-рецепторы).
Расположенные на клеточных мембранах нервных клеток простагландиновые рецепторы, по своей функциональной активности в отличие от опиоидных рецепторов оказывают на соответствующие нейроны не тормозное, а активирующее влияние, т.е. усиливают и облегчают проведение болевых импульсов.
Полагают, что простагландиновые рецепторы относятся к рецепторам I типа, т.е. реализуют свои эффекты посредством активации специализированных сигнальных G-белков. В зависимости от особенностей строения рецептора и вида простагландинов или тромбоксанов, взаимодействие с ними активизирует и различные G-белки. Так, например, простациклин ПГ1 2 при взаимодействии с простациклиновым рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоцитов, активирует специализированные сигнальные G s -белки, в результате повышается активность фермента аденилатциклазы и к тромбоцитах повышается концентрация вторичного мессенджера цАМФ. В свою очередь цАМФ вызывает повышение содержания в тромбоцитах ионов Са 2+ , что реализуется в подавлении агрегационной способности тромбоцитов. Тромбоксан ТхА 2 , взаимодействуя с соответствующим рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоците, активизирует специализированные сигнальные G q -белки, что в конечном итоге приводит к увеличению содержания в клетке другого вторичного мессенджера - инозитол-1,4.5-трифосфата (ИТФ). Последний способствует уменьшению содержания в тромбоцитах ионов Са 2+ и, следовательно, повышению их агрегационной активности. Помимо участия в формировании гипералгезии простагландины ПГЕ 2 и ПГF 2а, влияют на расширение сосудов, повышение проницаемости их стенок, т.е. развитие отека ткани и, соответственно, повышение внутритканевого давления. Это способствует растяжению тканей и, следовательно, стимуляции болевых рецепторов.
Необходимо отметить, что образовавшиеся простагландины обладают способностью стимулировать активность ЦОГ-2, что влечет за собой усиление метаболизма арахидоновой кислоты и образование еще большего количества медиаторов воспаления.
Механизмы действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС в настоящее время во многом обусловлены способностью препаратов блокировать активность фермента циклооксигеназы и тем самым препятствовать образованию медиаторов воспаления, т.е. простагландинов.
Вместе с тем, несмотря на то, что в основе механизма действия всех ЛС этой группы лежит их способность подавлять активность фермента циклооксигеназы, интенсивность, а иногда и спектр фармакологической активности этих препаратов неодинаков.
Так, например, нестероидное противовоспалительное ЛС кеторолак по своей анальгетической активности близок к морфину, тогда как ацетилсалициловая кислота в 10 раз слабее; анальгетик-антипиретик парацетамол в терапевтических дозах практически не обладает противовоспалительным действием и т.д.
Механизм анестезирующего действия. Механизм действия ЛС данной группы во многом связан с их способностью блокировать активность фермента ЦОГ-2 и, следовательно, тормозить образование простагландинов. Блокада образования простагландинов, с одной стороны, тормозит их облегчающее влияние на проведение болевых импульсов в ЦНС, а с другой - устраняет их возбуждающее влияние на чувствительные нервные окончания, расположенные в периферических тканях. Немаловажный вклад в анальгезирующее действие вносит способность препаратов уменьшать отек воспаленных тканей, в результате уменьшается их растяжение, что также является источником боли.
Вместе с тем в настоящее время имеются данные о том, что влияние ЛС этой группы на центральные механизмы боли может быть связано не только с подавлением синтеза простагландинов, но и обусловлено их способностью активировать спинальные антиноцицептивные процессы путем стимуляции образования эндогенных опиоидных пептидов, например энкефалинов. Так, доказано, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон блокирует спинальное анальгезирующее действие нестероидных противовоспалительных средств.
По интенсивности анальгезирующей активности анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: кеторолак (максимальная анальгезирующая активность) > диклофенак > индометацин > метамизол натрия > пироксикам > ибупрофен > фенилбутазон > парацетамол > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.
Механизм противовоспалительного действия. Механизм действия ЛС этой группы также обусловлен их способностью блокировать активность фермента ЦОҐ-2 и, следовательно, подавлять образование простагландинов. Поскольку простагландины, в частности ПГЕ 2 и ПГF 2а, в настоящее время рассматривают как наиболее важные аутокринные и паракринные медиаторы воспаления, то естественно, что блокада образования ЦОГ играет весьма существенную роль в патогенетической терапии как острых, так и хронических воспалительных процессов. Блокируя образование ЦОГ и, следовательно, аутокринных и паракринных медиаторов воспаления, нестероидные противовоспалительные ЛС оказывают многофакторное фармакотерапевтическое воздействие на течение этого патологического процесса:
Понижают проницаемость сосудистой стенки и тем самым уменьшают отек тканей. Противоотечное действие препаратов способствует уменьшению сдавления капилляров, что в свою очередь улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления и тем самым, с одной стороны, улучшает трофику тканей, а с другой, - облегчает удаление из тканей токсических продуктов метаболизма;
Препятствуют перекисному окислению липидов и накоплению в очаге воспаления свободных радикалов кислорода, которые. как известно, оказывают повреждающее воздействие на клеточные мембраны и тем самым способствуют прогрессированию воспалительной реакции;
Ослабляют или подавляют угнетающее влияние простагландинов на активность Т-лимфоцитов - естественных клеток-киллеров (от англ. natural kilter cell, NК cell - клетки-убийцы - вид Т-лимфоцитов, способных уничтожать в организме чужеродные повреждающие клетки, например бактериальные клетки, вирусы и т.д. На наружной мембране естественных клеток-киллеров находятся специфические рецепторы, которые возбуждаются только при встрече с чужеродным белком, что позволяет им строго дифференцировать белки собственных тканей и чужеродные белки. Клетки-киллеры содержат специализированные ферменты, которые при возбуждении рецепторов выделяются и «убивают» чужеродную клетку; см. Т. 2, с. 181), таким образом, нестероидные нроти воспалительные ЛС поддерживают эндогенные механизмы, обусловливающие борьбу организма с инфекцией и/или другими факторами, вызывающими воспаление;
Препятствуют повышенному образованию (гиперпродукции) цитокинов (биологически активные гормоноподобные вещества, обладающие способностью обеспечивать взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем; см. Т. 2, с 182), накопление которых в очаге воспаления может вызывать повреждение тканей, провоцировать повышение температуры тела и т.д.;
Уменьшают отек и деструкцию (разрушение) соединительной ткани, находящейся в очаге воспаления. Способность нестероидных противовоспалительных ЛС уменьшать отек соединительной ткани, в частности ткани суставов, обусловливает их широкое применение для лечения различных, в том числе и ревматических, воспалительных заболеваний суставов и/или суставных сумок.
В последние голы было доказано, что определенный вклад в противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных ЛС связан со способностью препаратов проникать в фосфолипидный бислой мембран иммунокомпетентных клеток, например лимфоцитов, и предотвращать их активизацию на ранних стадиях воспаления, т.е. блокировать иммунозависимый компонент воспалительной реакции. Этот эффект нестероидных противовоспалительных лекарств не связан с их способностью блокировать образование ЦОГ-2.
По интенсивности противовоспалительного действия анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно распределить следующим образом: индометацин (максимальное противовоспалительное действие) > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол натрии > ацетилсалициловая кислота.
Механизм жаропонижающего действия. Механизм действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. Согласно современным представлениям лихорадка (гипертермический синдром) возникает вследствие поступления бактериальных токсинов в кровеносную систему мозга, что влечет за собой активизацию фермента ЦОГ-2 в эндотелии сосудов мозга и, следовательно, образование простагландинов, обладающих пирогенной (от греч. руr - огонь, жар. genes - порождающий - вызывающий повышение температуры) активностью. Наибольшей пирогенной активностью обладает простагландин ПГЕ 2 . Повышение концентрации пирогенных простагландинов в кровяном русле и, соответственно, в спинномозговой жидкости (ликворе), омывающей гипоталамические центры терморегуляции, влечет та собой активацию простагландиновых рецепторов, расположенных на клеточных мембранах нейронов этих центров, что в свою очередь через систему специализированных сигнальных G s -белков вызывает активацию в них фермента аденилатциклазы и, следовательно, увеличение содержания в нейронах вторичного мессенджера - цАМФ. Увеличение содержания в нейронах терморегуляторних центров цАМФ способствует нарушению их нормальной функциональной активности, что на уровне целого организма реализуется в виде повышения температуры тела.
Жаропонижающее действие анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС обусловлено их способностью блокировать гиперпродукцию ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках сосудов головною мозга, кровоснабжающих гипоталамические центры терморегуляции. Блокада образования ЦОГ-2 в эндотелии этих сосудов влечет за собой уменьшение продукции простагландина ПГЕ 2 , и тем самым подавляет его непосредственное активирующее влияние на эти центры. Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС на нормальную температуру тела практически не влияют.
По интенсивности жаропонижающего действия анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: диклофенак (максимальное жаропонижающее действие) > пироксикам > метамизол натрия > индометацин > ибупрофен > фенилбутазон > парацетамол или ацетилсалициловая кислота.
Подавляющее большинство анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС является неизбирательными блокаторами ЦОГ, т.е. блокируют ЦОГ-1, регулирующую физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, активирующуюся при наличии клеточного повреждения. Подавлением активности ЦОГ-1 во многом обусловлены побочные эффекты анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС, в частности их ульцерогенное (от лат. ulcus - язва, греч. genes - порождающий - способное вызывать изъязвление) действие в отношении слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Такое повреждающее действие ЛС этой группы обусловлено тем, что в нормальных физиологических условиях под влиянием ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка происходит синтез простагландинов, выполняющих гастропротективные функции, - снижающих синтез соляной кислоты, усиливающих секрецию слизи, улучшающих микроциркуляцию и т.д. (см. Т. 1, с. 480). Подавление активности ЦОГ-1 влечет за собой торможение синтеза в слизистой желудка простагландинов, обладающих гастропотективным (защищающим слизистую оболочку желудка) действием, вследствие чего повышается кислотность желудочного сока, нарушается синтез защитных мукополисахаридов, понижаются регенеративные возможности слизистой оболочки, что может повлечь за собой образование язвенного дефекта слизистой. Помимо этого некоторые ЛС этой группы, например ацетилсалициловая кислота, обладают прямым раздражающим действием на слизистую оболочку ЖКТ.
По способности анальгетиков-антипиретиков и нестероидных 11 роти во вое п ал ит ел ы і ых ЛС оказывать ульцерогенное действие их можно расположить следующим образом: индометаиин (максимальное ульцерогенное действие) > ацетилсалициловая кислота > фенилбутазон > иирокеикам > метамизол натрия > диклофенак > > ибупрофен.
Характеристика отдельных групп анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС
Анальгетики-антипиретики, производные парааминофенола. Парацетамол (син.: панадол) - обладает умеренной обезболивающей и жаропонижающей активностью и относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ. В отличие от большинства препаратов этой группы парацетамол блокирует только ЦОГ, регулирующую синтез простагландинов в ЦНС. на активность ЦОГ в периферических тканях практически не влияет, чем и объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия. Такое избирательное влияние парацетамола на ЦОГ, регулирующую образование простагландинов в ЦНС, позволило некоторым авторам высказать предположение о наличии в ЦНС особого типа циклооксигеназы - ЦОГ-3, активность которой избирательна и подавляет парацетамол.
В клинической практике парацетамол применяют для купирования болей слабой и умеренной интенсивности (головная, зубная боль, мигрень, боль в спине, артралгия - суставная боль, невралгия - боль по ходу нерва или его ветвей, альгоменорея - болезненные менструации и т.д.), лихорадочного синдрома при простудных заболеваниях. Как правило, препарат хорошо переносится.
Ввиду того что парацетамол практически не влияет на активность ЦОГ в периферических тканях, он не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, т.е. не проявляет ульцерогенную активность. По этой же причине препарат не обладает антиагрегационным действием, т.е. не влияет на агрегационную способность тромбоцитов.
Анальгетики-антипиретики производные пиразолона. Препарат метамизол натрия (син.: анальгин) относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью.
По интенсивности аналгезирующего действия метамизол натрия несколько превосходит парацетамол. Полагают, что в основе аналгезирующего действия препарата лежит, с одной стороны, его способность блокировать образование ЦОГ, а с другой, - стимулировать в ЦНС высвобождение эндогенных опиатов - эндорфинов, т.е. активизировать антиноцицептивную систему организма.
В отличие от парацетамола, который применяют per os, метамизол натрия применяют и парентерально - внутримышечно и внутривенно, что позволяет быстро создавать высокие концентрации препарата в плазме крови.
В клинической практике метамизол натрия используют для купирования интенсивного и средневыраженного болевого синдрома при радикулитах, невралгиях, миозитах и других заболеваниях, а также для понижения температуры тела при различных лихорадочных состояниях. Однако необходимо отметить, что в случае применения препарата, особенно длительном, возможно угнетение кроветворения (гранулоцитопения - уменьшение содержания гранулоцитов/лимфоцитов, в цитоплазме которых при окрашивании выявляется зернистость - эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, агранулоцитоз - отсутствие гранулоцитов в крови), в силу чего у пациентов, длительно принимающих метамизол натрия, необходимо периодически исследовать картину крови.
Метамизол натрия входит в состав комбинированного препарата баралгин, который помимо анальгетической обладает выраженной спазмолитической активностью. Применяют баралгин для купирования почечно-печеночных колик, острых приступов мигрени, болезненной дисменорее и т.д.
Анальгетики-антипиретики - производные альфа-аминокетонов. Кеторолак (син.: кеторол) относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, противовоспалительной и слабой жаропонижающей активностью. По интенсивности аналгезирующего действия кеторолак не уступает наркотическим анальгетикам, поэтому в клинике его используют в ситуациях, традиционно требующих применения наркотических ЛС, - при послеоперационном болевом синдроме, болевом синдроме при вывихах, переломах костей и повреждении мягких тканей, болевом синдроме при онкологических заболеваниях и т.д.
Кеторолак в отличие от наркотических анальгетиков не вызывает лекарственной зависимости, не угнетает дыхание, но из-за наличия антиагрегационных свойств может вызывать кровотечения и замедлять время свертывания крови.
Для лечения хронического болевого синдрома это ЛС не используется, так как при длительном применении (более 7 дней при внутривенном или внутримышечном введении) резко увеличивается риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Ввиду выраженного ульцерогенного действия противопоказано совместное назначение кеторолака с нестероидными противовоспалительными ЛС и другими, обладающими ульцерогенным действием ЛС.
Нестероидные противовоспалительные ЛС из группы салицилатов. Салицилаты относятся к группе неизбирательных ингибиторов ЦОГ. Эти ЛС впервые были выделены из коры белой ивы - Salix alba L., сем. ивовых - Salicaceae, откуда и произошло их название. Салицилаты (натрия салицилат, салициламид, метилсалицилат и др.) ранее достаточно широко применяли в клинической практике в качестве анальгетических, противовоспалительных и жаропонижающих ЛС. Однако в настоящее время наиболее широко используют другой представитель салицилатов - ацетилсалициловую кислоту.
Ацетилсалициловая кислота (син.: аспирин), наряду с витаминными препаратами, является одним из наиболее распространенных ЛС. Во всем мире ежегодно производится до 40 тыс. т ацетилсалициловой кислоты. Нетрудно подсчитать, что это составляет н среднем 120 млрд таблеток или 2 - 3 таблетки в неделю на каждого жителя Земли.
Спектр фармакологической активности ацетилсалициловой кислоты помимо анальгетического жаропонижающего и противовоспалительного действия, включает в себя и мощное антиагрегационное действие. Кроме того, ацетилсалициловая кислота существенно влияет на функциональную активность различных органов и тканей организма:
В больших дозах препарат стимулирует дыхание (за счет способности препарата повышать образование углекислоты в тканях, а также прямого возбуждающего действия на дыхательный центр). Следует подчеркнуть, что увеличение частоты и амплитуды дыхания может привести к развитию респираторного (дыхательного) алкалоза (от лат. alcali - щелочь - сдвиг кислотно-щелочного равновесия организма, характеризующийся ненормально высоким содержанием щелочи в жидкостях и тканях организма);
В больших дозах препарат может стимулировать выделение из гипофиза адренокортикотропного гормона и тем самым активизировать функциональную активность коркового вещества надпочечников. т.е. инициировать выделение кортикостероидов (см. Т. 1, с. 446);
В больших дозах ацетилсалициловая кислота может стимулировать в организме катаболические процессы, т.е. стимулировать распад белков, жиров и т.д.;
Ацетилсалициловая кислота может оказывать определенное желчегонное действие; изменять скорость экскреции (выделения) почками мочевой кислоты и т.д.
Вместе с тем все перечисленные эффекты ацетилсалициловой кислоты существенного клинического значения не имеют.
Исторически в течение многих лет в клинической практике ацетилсалициловую кислоту применяют для купирования болевого синдрома слабой и средней интенсивности, лечения лихорадочного состояния при различных инфекционных и воспалительных заболеваниях, длительной терапии ревматизма, ревматоидных полиартритов и т.д.
Однако в настоящее время ацетилсалициловую кислоту наиболее широко используют в клинической практике в качестве мощного антиагреганта - ЛС, понижающего агрегационную способность тромбоцитов. В основе антиагрегационного действия ацетилсалициловой кислоты лежит способность препарата необратимо блокировать ЦОГ в тромбоцитах и тем самым препятствовать синтезу в тромбоцитах тромбоксана A 2 (TxA 2) - продукта метаболизма арахидоновой кислоты, резко повышающего агрегационную способность тромбоцитов. Доказано, что даже однократный прием ацетилсалициловой кислоты клинически значимо снижает агрегационную способность тромбоцитов. Восстановление агрегационной способности происходит лишь по мере образования новых тромбоцитов.
Этот эффект достигается от приема небольших лоз препарата (50 - 375 мг). Поэтому в настоящее время разработаны специальные лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, содержащие в одной таблетке малые дозы препарата, например, тромбо АСС или аспирин кардио. В качестве антиагреганта ацетилсалициловую кислоту применяют для профилактики развития острого инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией; для профилактики повторного инфаркта миокарда, тромбозов и эмболий при операциях на сосудах (в том числе и коронарных), преходящих нарушений мозгового кровообращения и т.д. (см. Т. 2. с. 172).
Следует помнить, что помимо ульцерогенного действия, т.е. возможности изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и последующего развития кровотечений, обусловленного нарушением синтеза простагландинов в слизистой оболочке ЖК.Т, длительное применение салицилатов может вызвать и другие побочные эффекты.
Так, например, на фоне приема ацетилсалициловой кислоты могут развиться аллергические риниты, конъюнктивиты, системная «аспириновая» триада - сочетание бронхиальной астмы и рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух. При длительном приеме ацетилсалициловой кислоты возможно развитие «салицилизма» - хронического отравления салицилатами - головокружение, шум в ушах, ослабление слуха, расстройство зрения, общее недомогание, лихорадка и т.д.
В случае интоксикации (отравления) ацетилсалициловой кислотой, особенно у детей, возможно развитие дыхания Куссмауля (патологический тип дыхания, характеризующийся редкими, равномерными, глубокими, шумными вдохами и усиленным выдохом.
Этот тип дыхания обычно наблюдается у больных, находящихся в крайне тяжелом состоянии), возникает респираторный алколоз, который затем сменяется метаболическим анидозом (от дат. acidum - кислота - сдвиг кислотно-щелочного равновесия организма, характеризуется ненормально высоким содержанием кислоты в жидкостях и тканях организма), развивающимся из-за торможения ацетилсалициловой кислотой цикла Кребса (заключительный этап окисления углеводов, жиров и белков, в результате которого происходит полное окисление уксусной кислоты с образованием энергии в виде АТФ и углекислого газа и воды).
Кроме того, в последнее время доказана взаимосвязь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми, страдающими вирусными инфекциями, и возникновением синдрома Рейс. Это сочетанное заболевание головного мозга и печени у детей раннего возраста, получавших лечение ацетилсалициловой кислотой, которое характеризуется появлением через несколько дней после перенесенного инфекционного заболевания верхних дыхательных путей резкого подъема температуры с присоединением судорожного синдрома, рвоты кровью, резкого увеличения печени. Данное состояние часто (80 - 85%) заканчивается смертью ребенка. Поэтому следует избегать назначения детям ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего средства на фоне инфекционных заболеваний (ветряная оспа, грипп, острые вирусные заболевания верхних дыхательных путей).
Нестероидные противовоспалительные ЛС - производные пиразолидиндиона. Фенилбутазон (син.: бутадион) относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ. поэтому обладает противовоспалительным, аналгезируюшим и жаропонижающим действием, и по активности превосходит ацетилсалициловую кислоту. Применяют препарат для лечения артритов, в том числе и ревматоидных, спондилезов (заболеваний связочного аппарата и суставных поверхностей позвоночника), тендовагинитов (воспаления синовиальной оболочки сухожильного влагалища), бурситов (воспаления суставной сумки), воспалительных синдромов различного генеза и т.д.
Кроме того, имеются данные о том, что препарат эффективен в комплексной терапии малой хореи (хорея малая, син.: пляска святого Витта - заболевание ЦНС ревматической этиологии, характеризующееся непроизвольными сокращениями скелетной мускулатуры, нарушением психики и т.д.).
Следует помнить, что длительный прием препарата может вызвать поражение слизистой оболочки желудка, угнетение кроветворения, способствовать задержке жидкости в организме.
Нестероидные противовоспалительные ЛС - производные индол-уксусной кислоты. Индометацин (син.: метиндол) относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ. Препарат является одним из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных Л С, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью. Индометацин эффективен при лечении воспалительных процессов, сопровождающихся дегенеративными изменениями в суставах, в том числе и позвоночника. В настоящее время некоторые авторы рассматривают индометацин как препарат выбора при ревматоидном артрите.
Применяют индометацин для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита (анкилозирующий спондилоартрит, или болезнь Бехтерева, - заболевание, характеризующееся поражением суставно-связочного аппарата позвоночника с параллельным вовлечением в процесс сердца, аорты, почек, имеющее тенденцию к длительному прогрессирующему течению), остеоартроза (воспаления сустава, сопровождающегося поражением суставных концов сочленяющихся костей), тендитов (дистрофии ткани сухожилия, сопровождающейся выраженным воспалением), синовита (воспаления синовиальной оболочки сустава), острого подагрического артрита, реактивных артритов и т.д.
Необходимо помнить, что на фоне лечения индометацином велик риск развития поражений слизистой оболочки желудка и кишечника, что может повлечь за собой массивное кровотечение из изъязвленной поверхности.
Нестероидные противовоспалительные ЛС - производные фенил уксусной кислоты. Диклофенак (син.: вольтарен, ортофен) является неизбирательным ингибитором ЦОГ. Препарат обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей и антиагрегационной активностью. Многие специалисты рассматривают диклофенак как наиболее эффективное нестероидное противовоспалительное ЛС. В отличие от большинства противовоспалительных препаратов диклофенак хорошо переносится и относительно редко, даже при длительном применении, вызывает ульцерогенные поражения ЖКТ. а также другие побочные эффекты, свойственные этой группе ЛС.
При воспалительном процессе, возникшем в послеоперационном периоде или после травм, препарат быстро уменьшает как спонтанную боль, гак и боль при движении, уменьшает воспалительный отек на месте раны. При воспалительных заболеваниях суставов ослабляет боли как в состоянии покоя, так и при движении, уменьшает отек суставов, улучшает их функциональную способность. При курсовом применении у пациентов, страдающих
полиартритом (одновременно или последовательно возникающее воспаление нескольких суставов), концентрация диклофенака в синовиальной жидкости и синовиальной ткани выше, чем в плазме крови. Необходимо отметить, что по противовоспалительной активности диклофенак превосходит ацетилсалициловую кислоту, фенилбутазон и другие ЛС этой группы. Помимо этого имеются данные о том, что диклофенак у пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями суставов, но интенсивности противовоспалительного эффекта и переносимости превосходит и индометацин. У пациентов, страдающих ревматизмом и анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева), диклофенак по эффективности близок к преднизолону (см. Т. I, с. 455).
В клинической практике диклофенак применяют для лечения различных воспалительных заболеваний суставов, в том числе и ревматической этиологии, воспалительных заболеваний мягких тканей, лечения посттравматических болевых синдромов, купирования болевого синдрома при печеночной и почечной колике, аднексите (воспалительном заболевании придатков матки - яичников и маточных труб), невралгии, миалгии, послеоперационного болевого синдрома и т.д.
Нестероидные противовоспалительные ЛС - избирательные ингибиторы циклооксигеназы. Все приведенные выше нестероидные противовоспалительные ЛС являются неизбирательными ингибиторами ЦОГ, т.е. в той или иной степени блокируют активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Как уже было отмечено выше, ЦОГ-1 образуется в организме в нормальных условиях и контролирует образование простагландинов, принимающих участие в регуляции физиологических процессов, в частности простагландинов, обладающих гастропротективным (защищающим слизистую оболочку желудка) действием. Естественно, что ЛС, блокируя активность ЦОГ-1 (наиболее активны в этом отношении ацетилсалициловая кислота и индометацин), подавляют синтез в слизистой оболочке желудка простагландинов, обладающих гастропротективной активностью, и тем самым инициируют ее изъязвление. Помимо этого блокада ЦОГ-1 блокирует образование тромбоксана А 2 (ТхА 2) в клеточных мембранах тромбоцитов и тем самым подавляет их агрегационную способность, что также может привести к развитию кровотечений. Поэтому в настоящее время в клиническую практику внедрены избирательные ингибиторы фермента ЦОГ-2. Особенность действия этих ЛС заключается в способности препаратов избирательно подавлять активность ЦОГ-2, образующейся в очаге воспаления. На активность фермента ЦОГ-1 эти ЛС влияют незначительно и. следовательно, в существенной мере лишены тех побочных эффектов, которые свойственны неизбирательным ингибиторам ЦОГ. Представителем избирательных ингибиторов ЦОГ-2 является препарат мелоксикам.
Мелоксикам обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Применяют препарат для лечения ревматоидного артрита, остеоартритов, артрозов и других воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся выраженным болевым синдромом. Препарат, как правило, хорошо переносится больными, однако следует учитывать тот факт, что у особенно чувствительных больных, а также в случае применения мелоксикама в высоких дозах возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, мигрени, гастродуоденальных язв и повреждающего действия на сердце.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Боль как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание связана, как правило, с повреждением ткани или воспалительным процессом. Ощущение боли формирует целый комплекс универсальных защитных реакций, направленных на устранение данного повреждения. Чрезмерная сильная и длительная боль влечет за собой поломку компенсаторно-защитных механизмов и становится источником страданий, а в некоторых случаях и причиной нетрудоспособности. Правильная и своевременная терапия заболевания в большинстве случаев способна устранить болевой синдром, облегчить страдания и улучшить качество жизни больного.
Одновременно с этим возможен вариант симптоматической терапии, при которой достигается достоверное снижение боли, но не осуществляется исключение причины ее возникновения. Средства местного и резорбтивного действия, основным эффектом которых является избирательное уменьшение или устранение болевой чувствительности (анальгезия, с гр. переводится как обезболенный, отсутствие болевого чувства), называются анальгетиками.
В терапевтических дозах анальгетики не вызывают потерю сознания, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и пр.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувствительности. Таким образом, анальгетики обладают большей избирательностью болеутоляющего действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.
Анальгезирующие средства по механизму и локализации действия подразделяются на следующие группы:
- Наркотические (опиоидные) анальгетики центрального действия.
- Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики периферического действия:
2.1. Анальгетики-антипиретики .
2.2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
2.2.1. Нестероидные противовоспалительные средства системного действия.
2.2.2. Местные средства с обезболивающим и противовоспалительным действием.
Поговорим только о ненаркотических анальгетиках-антипиретиках. Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики в отличие от наркотических не вызывают эйфории, лекарственной зависимости, привыкания и не угнетают дыхательный центр. Они обладают значительным анальгезирующим, жаропонижающим действием и слабым противовоспалительным эффектом.
Ненаркотические анальгетики широко применяются при первичных головных болях, при болях сосудистого происхождения (мигрень, гипертония), невралгиях, послеоперационных болях средней интенсивности, слабых и умеренных болях в мышцах (миалгия), суставах, при травмах мягких тканей и трещинах костей.
Они эффективны при зубной боли и болях, связанных с воспалением, висцеральных болях (боль, исходящая из внутренних органов при язвах, рубцах, спазмах, растяжениях, радикулитах и т.п.), а также для снижения повышенной температуры, при лихорадке. Действие, как правило, проявляется уже через 15-20 мин. и его продолжительность составляет от 3 до 6-8 час.
Важно! Ненаркотические анальгетики неэффективны для лечения сильного болевого синдрома, их не используют во время хирургических операций, для премедикации (нейролептанальгезии); они не снимают боль при тяжелых травмах и их не принимают при болях, возникающих в результате инфаркта миокарда или при злокачественных опухолях.
Продукты разрушенных клеток, бактерий, белки микроорганизмов и другие пирогены, образующиеся в нашем организме, в процессе запуска синтеза простагландинов (Pg) вызывают лихорадку. Простагландины действуют на центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе, возбуждают его и вызывают быстрый подъем температуры тела.
Неопиоидные анальгетики-антипиретики оказывают жаропонижающее действие за счет подавления синтеза простагландинов (PgЕ 2) в клетках терморегулирующего центра, активированного пирогенами. При этом расширяются кожные сосуды, увеличивается теплоотдача, повышается испарение и усиливается потоотделение. Все эти процессы внешне существенно скрыты, в результате мышечного дрожательного термогенеза (озноба). Эффект снижения температуры тела проявляется только на фоне лихорадки (при высокой температуре тела). Препараты не влияют на нормальную температуру тела — 36,6°С. Лихорадка — это один из элементов адаптации организма на патологические изменения в организме и на ее фоне повышается иммунная ответная реакция, усиливается фагоцитоз и другие защитные реакции организма. Поэтому не каждое повышение температуры требует применения антипиретиков. Как правило, необходимо снижать только высокую температуру тела, равную 38°С и более, т.к. она может приводить к функциональному перенапряжению сердечно-сосудистой, нервной, почечной и других систем, а это, в свою очередь, может привести к различным осложнениям.
√ Анальгезирующее (болеутоляющее) действие ненаркотических анальгетиков объясняется прекращением возникновения болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов.
При воспалительных процессах боль возникает в результате образования и накопления в тканях биологически активных веществ, так называемых медиаторов (передатчиков) воспаления: простагландинов, брадикинина, гистамина и некоторых других, которые раздражают окончания нервов и вызывают болевые импульсы. Анальгетики подавляют активность циклооксигеназы (ЦОГ) в ЦНС и снижают продукцию PgЕ 2 иPgF 2α , повышающих чувствительность ноцицепторов, как при воспалении, так и при повреждении тканей. БАВ повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов к механическим и химическим раздражениям. Периферическое их действие связывают с антиэкссудативным эффектом, при котором уменьшается образование и снижается накопление медиаторов, что предупреждает возникновение боли.
√ Противовоспалительное действие ненаркотических анальгетиков связано с угнетением активности ключевого для синтеза медиаторов воспаления фермента циклооксигеназы. Воспаление является защитной реакцией организма и проявляется рядом специфических признаков — покраснением, отеком, болью, повышением температуры тела и др. Блокада синтеза простагландинов приводит к уменьшению вызываемых ими проявлений воспаления.
Анальгетики-антипиретики обладают выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием.
Классификация в зависимости от химического строения на производные :
- аминофенола : Парацетамол и его комбинации;
- пиразолона : Метамизол натрия и его комбинации;
- салициловой кислоты : Ацетилсалициловая кислота и ее комбинации;
- пирролизинкарбоновой кислоты: Кеторолак.
ПАРАЦЕТАМОЛ В КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТАХ
Парацетамол — ненаркотический анальгетик, производное пара-аминофенола , активный метаболит фенацетина, являющийся одним из самых широко используемых лекарственных средств в мире. Данное вещество входит в состав более ста фармацевтических препаратов.
В терапевтических дозах препарат редко вызывает побочные эффекты. Однако токсическая доза парацетамола лишь в 3 раза превышает терапевтическую. Понижение температуры тела отмечается на фоне лихорадки, сопровождается расширением периферических сосудов кожи и повышением теплоотдачи. В отличие от салицилатов не оказывает раздражающего действия на желудок и кишечник (нет ульцерогенного эффекта) и не влияет на агрегацию тромбоцитов.
Важно! Передозировка возможна при длительном приеме и может приводить к серьезным поражениям печени и почек, а также проявлению аллергических реакций (кожная сыпь, зуд). При передозировке препарат вызывает некроз клеток печени, что связано с истощением запасов глутатиона и образованием токсичного метаболита парацетамола — N-ацетил-ρ-бензохинонимина . Последний связывается с белками гепатоцитов и вызывает нехватку глутатиона, который способен инактивировать этот опасный метаболит. С целью предупреждения развития токсических эффектов в течение первых 12 часов после отравления вводят N-ацетилцистеин или метионин, которые содержат сульфгидрильную группу так же, как и глутатион. Несмотря на вызываемую тяжелую гепатотоксичность или печеночную недостаточность при его передозировке, парацетамол широко применяется и считается относительно безопасной заменой таким препаратам, как метамизол и аспирин, особенно в детском возрасте для снижения высокой температуры.
Комбинированными препаратами, содержащими парацетамол, являются:
√ Парацетамол + Аскорбиновая кислота (Гриппостад, пор., 5 г; Парацетамол ЭКСТРА детс., пор. 120 мг + 10 мг; Парацетамол ЭКСТРА, пор. 500 мг + 150 мг; Парацетамол Экстратаб, пор. и табл. 500 мг + 150 мг; Эффералган с вит. С , табл. шипучие.) предназначен специально для лечения головной боли на фоне простудных заболеваний. Аскорбиновая кислота (Витамин С) необходима для нормальной работы иммунной системы, активирует ряд ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных процессах, активирует функции надпочечников и принимает участие в образовании кортикостероидов, обладающих противовоспалительным действием.
√ Парацетамол + Кофеин (Солпадеин Фаст , табл., Мигренол , табл. №8, Мигрениум , табл. 65 мг + 500 мг) — хорошо подходит для лечения головной боли на фоне пониженного артериального давления. Кофеин обладает психостимулирующим и аналептическими свойствами, уменьшает чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность.
Важно! Препарат противопоказан при гипертонии, бессоннице и повышенной возбудимости.
√ Парацетамол + Дифенгидрамина гидрохлорид (Мигренол ПМ ) обладает обезболивающим, антигистаминным, противоаллергическим и снотворным действием, поэтому показан тем, у кого из-за боли нарушен акт засыпания.
√ Парацетамол + Метамизол натрия + Кодеин + Кофеин + Фенобарбитал (Пенталгин- ICN , Седальгин-Нео , Седал-М , табл.) — препарат содержит два анальгетика-антипиретика, кодеин и кофеин, для усиления анальгезирующего действия, при этом кодеин оказывает еще и противокашлевое действие. Применяется как мощное болеутоляющее средство для лечения разных видов острой и хронической боли умеренной интенсивности, при сухом и болезненном кашле.
Важно! Обладает рядом побочных эффектов, поэтому противопоказан для приема более 5 дней.
· Классификация.
1.Анальгетики со смшанным(опиоидным и неопиоидным) механизмом действия-трамадол
2.Нефопам (анальгетик центрального действия)
3. Анальгетики-антипиретики:
а) ингибиторы циклооксигеназы центрального действия – парацетомол
б) ингибиторы циклооксигеназы в периферических тканях и ЦНС –
ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол(анальгин),кеторолак.
в)средства для лечения злокачественной гипертермии-дантролен.
Трамадол . Обладает центральным действием и действием на спинной мозг (способствует открытию K+ и Ca2+-каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных лекарственных средств. Активирует опиатные рецепторы (μ-, Δ-, κ-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и желудочно-кишечном тракте. В терапевтических дозах не влияет значимым образом на гемодинамику и дыхание, не изменяет давления в легочной артерии, незначительно замедляет перистальтику кишечника, не вызывая при этом запоров.
· Показания:при болях, связанных со злокачественными опухолями, инфарктом миокарда, травмами.
· Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, сухость во рту, лекарственная зависимость.
· Противопоказания:
Гиперчувствительность, отравление алкоголем, снотворными лекарственными средствами, психоактивными лекарственными средствами, беременность, период лактации
Нефопам -лекарственное средство, анальгетик и антипиретик. Используется для купирования острых и хронических болей.
· Побочные действия
тошнота, рвота, сухость во рту,головокружение, сонливость, нарушения сна, нервозность, нарушения мышления, головная боль, ощущение пелены перед глазами; в редких случаях - эйфория, галлюцинации, судороги.
· Показания
Острый и хронический болевой синдром (в т.ч. головные боли, ревматические боли, боли в суставах и костях, боли внутренних органов), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, боли при травмах; зубная боль,;для обезболивания родов и в послеродовом периоде.
· Противопоказания
Эпилепсия, указания в анамнезе на судорожный синдром, повышенная чувствительность к нефопаму.
Парацетамол
Блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов. Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта.
· Показания
Лихорадочный синдром на фоне инфекционных заболеваний, болевой синдром.
· Противопоказания
Гиперчувствительность, выраженные заболевания ЖКТ,периодноворождённости (до 1 мес.), беременность (III триместр).
· Побочные эффекты
Во время беременности повышает риск крипторхизма у ребенка.
Ацетилсалициловая кислота, ибупрофен,кеторолак .
обладают противовоспалительными, жаропонижающими и анальгетическими свойствами.
Анальгетическое действие препаратов данной группы связано с нарушением образования простагландинов Е2 и 12, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину, который считают основным медиатором боли.
· Применяют эти препараты в первую очередь при болях, связанных с воспалительными процессами - при миозитах, невритах, артритах, при зубной боли и т.п. Кроме того, их используют при головной боли,при болях, связанных с опухолевыми поражениями костной ткани.
Кеторолак применяют только в качестве анальгетического средства:для уменьшения болей в послеоперационном периоде, болей при травмах, неврите седалищного нерва, остеоартрозе, болей при онкологических заболеваниях.
· Передозировка приводит к тяжёлым патологиям почек, мозга, лёгких и печени.
· Противопоказания
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения для ацетилсалициловой кислоты+следует назначать с осторожностью детям до 12 лет для снижения температуры,т.к возможен синдром Рея.
Дантролен
Применяется для купирования злокачественной гипертермии
· Механизм действия
Тормозит нервно-мышечную передачу, является блокатором внутриклеточных кальциевых каналов и уменьшает внутриклеточную концентрацию кальция.
· Противопаказание--гиперчувствительность.
· Побочные эффекты--нарушения речи, зрения, депрессию, галлюцинации, тошноту, головную боль.
Седативно-гипногенные средства.Острое отравление.Меры помощи.
Седативно-гипнотические средства
а) седативные (успокаивающие) средства:
● фитопрепараты - валерианы, пустырника, мелиссы, кавы;
● комбинированные препараты – корвалол;
б) гипнотические (снотворные) средства:
● бензодиазепины с выраженным снотворным эффектом:
Короткого действия - триазолам; - средней продолжительности действия - темазепам; - длительного действия - нитразепам;
● небензопиновые-залеплон,золпидем,зопиклон;
● алифатические производные-хлоралгидрат ;
● антигистаминные препараты – дифенгидрамин (димедрол), прометазин;
● барбитураты – амобарбитал;
в) препараты, применяемые при нарушении биоритмов– мелатонин.
Триазолам
Фармакологическое действие
Обладает седативным, анксиолитическим, центральным мышечно-расслабляющим и противосудорожным свойствами. Возникновение основных эффектов обусловлено стимуляцией в мозге бензодиазепиновых рецепторов, при возбуждении которых повышается чувствительность GABA-рецепторов к медиатору Триазолам укорачивает период засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна. Побочные действия
Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, состояние оглушенности, затруднение концентрации внимания, нарушение памяти, депрессия, нарушение координации движений, атаксия, повышенная возбудимость, агрессивность, галлюцинации.
Показания :бессонница
Противопоказания: Миастения, заболевания печени и почек с выраженным нарушением их функций, I триместр беременности, повышенная чувствительность к бензодиазепинам.
Зопиклон
Фармакологическое действие
Обладает седативным, анксиолитическим, центральным мышечно-расслабляющим, противосудорожным и амнестическим свойствами. Зопиклон сокращает время засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна. Практически не влияет на структуру сна, не уменьшает существенно количество быстрого сна.
Фармакокинетика
Быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Легко проходит через гистогематические барьеры,
Побочные действия : ощущение горького или металлического вкуса во рту, сухость во рту, тошнота, рвота.; головокружение, головная боль, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, кошмары.
Показания
Нарушения сна (затруднение засыпания, частые ночные пробуждения, раннее пробуждение), преходящая, ситуационная и хроническая бессонница; нарушения сна при психических расстройствах, бронхиальная астма с ночными приступами.
Противопоказания: Тяжелая дыхательная недостаточность, беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 15 лет, повышенная чувствительность к зопиклону.
ТРАВА ПУСТЫРНИКА
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ПРИМЕНЯЕМЫХ ЖАРОПОНИЖАЮЩИХ СРЕДСТВВ выборе лекарств для детей особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения тяжелых побочных эффектов. Это особенно актуально в связи с тем, что большинство детей с острыми вирусными заболеваниями находятся в домашних условиях и родители часто назначают антипиретики самостоятельно до прихода врача. При этом имеется существенная разница в том, какие препараты родителям следует применять до прихода педиатра и какие должны назначаться под контролем врача.
В настоящее время среди анальгетиков-антипиретиков принято выделять две группы:
- нестероидные противовоспалительные средства (НПВС – ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др.);
- парацетамол (рис.1).
В дозах рекомендованных для безрецептурного отпуска НПВС и парацетамол обладают сходным жаропонижающим и анальгетическим действием несмотря на то, что парацетамол не обладает клинически значимым противовоспалительным эффектом. Ключевым отличием парацетамола от НПВС является безопасность, которая непосредственно связана с механизмом их действия.
Рисунок 1. Классификация ненаркотических анальгетиков-антипиретиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации.
Принято считать, что механизм действия всех жаропонижающих средств заключается в блокировании синтеза простагландинов по циклооксигеназному пути в гипоталамусе. Вместе с тем, противовоспалительный эффект НПВС связан с блокированием синтеза простагландинов не только в гипоталамусе, но и в других органах и системах. Одновременно с противовоспалительным действием НПВС блокируют синтез защитных простагландинов, что может приводить к тяжелым осложнениям: желудочно-кишечным кровотечениям, астме, острой почечной недостаточности и др. Жаропонижающее и анальгетическое действие парацетамола, в отличие от НПВП, имеет центральный характер (центры боли и терморегуляции в центральной нервной системе) и не подавляет синтез защитных простагландинов в других органах и системах, что определяет его больший профиль безопасности в сравнении с НПВП.
Ключевым вопросом безопасности анальгетиков-антипиретиков является высокий риск желудочно-кишечных кровотечений вследствие приема НПВС. Установлено, что более 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС, причем 84% из них обусловлены именно безрецептурными НПВС. Как известно, летальность при желудочно-кишечных кровотечениях достигает 10%.
Аспириновая астма является другим грозным осложнением применения НПВС, особенно на фоне неуклонного роста детской заболеваемости бронхиальной астмой (с 10% до 15-20%).
Наряду с желудочно-кишечными кровотечениями и бронхиальной обструкцией НПВС могут вызвать:
- тяжелые изменения костномозгового кроветворения вплоть до агранулоцитоза со смертельным исходом (метамизол);
- острую почечную недостаточность (индометацин, ибупрофен);
- тромбоцитопатию с геморрагическим синдромом (АСК);
- анафилактический шок (метамизол);
- синдром Рея (АСК);
- гепатит (аспирин);
- и многие другие осложнения.
Парацетамол действует так же эффективно, как и НПВС, такие, как ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, однако он не вызывает многих тяжелых побочных реакций, свойственных всем НПВС.