Лекция: Кардиотонические лекарственные средства Сердечные гликозиды Противоаритмические. Кардиотонические средства: обзор препаратов
Сердечные гликозиды - сложные органические вещества растительного происхождения, дающие эффект, проявляющийся в основном на больном сердце. Кардиологические средства применяют при острой и хронической сердечной недостаточности, аритмиях предсердного происхождения. Лечение сердечными гликозидами приводит к уменьшению застойных явлений, устранению отеков, одышки, улучшению общего состояния больного. Назначают препараты в дозах, обеспечивающих эффективную и безопасную терапию с учетом индивидуальных особенностей больного.
Осложнения возникают в результате передозировки, при накоплении, дефиците калия в организме, индивидуальной повышенной чувствительности к гликозидам. Они проявляются в виде аритмий, иногда тошноты, рвоты и др. В случае передозировки сердечных гликозидов следует назначать препараты калия: панангин, аспаркам, калия хлорид в порошке, (принимать с осторожностью - раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вплоть до изъязвлений, поэтому лучше ввести стерильный раствор калия хлорида внутривенно).
Кардиотонические средства - список
Дигоксин (дилаиацин, дилакор и др.) - кардиологические средства
Сердечный гликозид из листьев наперстянки шерстистой.
Области применения лечебного средства. Применяют в терапии хронической сердечной недостаточности, наджелудочковых аритмий.
Способ применения кардиологического средства . При умеренно быстрой дигитализации назначают внутрь до 1 мг в сутки (за два приема). При внутривенном введении назначают 0,75 мг в сутки (за три введения). Затем пациента переводят на поддерживающую терапию. При медленной дигитализации лечение начинают и проводят поддерживающими дозами (до 0,5 мг в сутки в 1-2 приема).
Коргликон - кардиотоническое средство
Очищенный препарат из листьев ландыша. По действию близок к строфантину, но дает более продолжительный эффект и оказывает более выраженное действие на тонус блуждающего нерва.
. Применяют при:
- острой недостаточности кровообращения,
- хронической недостаточности кровообращения,
- при тахиаритмиях.
. Вводят внутривенно, взрослым 0,5-1 мл 0,06%-ного раствора, разведенного в 10-20 мл 20 или 40%-ного раствора глюкозы, медленно (5-6 минут). Детям дозу уменьшают в соответствии с возрастом. Высшая доза для взрослых в вену: разовая - 1 мл, суточная - 2 мл.
Противопоказания . Такие же, как для строфантина К.
Строфантин К - кардиотоническое средство
Смесь сердечных гликозидов из семян строфанта. Препарат дает быстрый кардиотонический эффект, мало влияет на частоту сердечных сокращений и проводимость по предсердно-желудочковому пучку, не обладает кумулятивными свойствами.
Области применения кардиологического средства . Применяют при острой сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе при остром инфаркте миокарда, при тяжелой форме хронической недостаточности кровообращения.
Способ применения кардиотонического средства . Вводят внутривенно 0,5-1 мл 0,05%-ного раствора. Раствор строфантина разводят в 5,20 или 40%-ном растворе глюкозы или в изотоническом растворе натрия хлорида. Вводят в течение 5-6 минут, как правило, 1 раз в сутки. Можно вводить капельно, растворив содержимое ампулы в 100 мл изотопического раствора натрия хлорида или 5%-ного раствора глюкозы, что уменьшает возникновение токсических явлений. При передозировке могут отмечаться экстрасистолия, бигеминия, тошнота, рвота.
Противопоказания. Органические изменения сердца и сосудов, острый миокардит, эндокардит, выраженный кардиосклероз.
Дигиталис-антадота БМ - кардиотоническое средство
Антитоксин наперстянки.
Области применения лечебного средства . Быстро купирует тяжелые интоксикации и передозировки препаратов наперстянки, угрожающие жизни больного, в том числе нарушения сердечного ритма (в течение 1-2 часов).
Способ применения . Если доза введенных в организм гликозидов известна, исходят из того, что 80 мг препарата связывает в организме 1 мг дигоксина или его производных или дигитоксина. Перед введением необходимо провести внутрикожную и конъюнктивальную пробу во избежание аллергической реакции.
Побочные явления . В отдельных случаях могут наблюдаться аллергические реакции.
Противопоказания. Сердечные гликозиды противопоказаны больным с нарушением проводимости (предсердно-желудочковая блокада и др.), с аритмиями желудочкового происхождения. С большой осторожностью следует назначать при стенокардии и инфаркте миокарда (только в случаях выраженной сердечной недостаточности).
Глава 18. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВАКардиотонические средства повышают сократимость миокарда (силу сокра-щений сердца); применяются при сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность характеризуется нарушением сократительной фун-кции миокарда и снижением сердечного выброса, что приводит к ухудшению кро-воснабжения органов и тканей. При сердечной недостаточности сердце неспо-собно перекачивать кровь в таком количестве, чтобы обеспечить потребность тканей в кислороде, в результате нарушаются условия для их нормального функ-ционирования.
К развитию сердечной недостаточности приводят:
Заболевания, первично поражающие миокард (миокардиты, интоксикации,
анемия, и др.);
Вторичная перегрузка миокарда увеличенным давлением или объемом кро-
ви (гипертоническая болезнь, клапанные пороки сердца и др.).
По скорости развития заболевания различают острую и хроническую сердеч-ную недостаточность. Острая сердечная недостаточность - это тяжелое наруше-ние кровообращения, которое может осложняться отеком легких, развивается быстро (иногда в течение нескольких минут). При этом требуется быстрое меди-каментозное вмешательство. Хроническая сердечная недостаточность развива-ется медленно (месяцы, годы), при этом временами возможны проявления ост-рой сердечной недостаточности.
В зависимости от локализации различают недостаточность левых или правых отделов сердца (предсердий, желудочков).
При левожелудочковой сердечной недостаточности сердце неспособно пере-качивать всю кровь из венозной системы в артериальную, повышается венозное давление, возникает застой крови в большом и малом круге кровообращения, снижается сердечный выброс и ухудшается кровоток в органах и тканях. Сниже-ние почечного кровотока стимулирует высвобождение ренина и как следствие образование ангиотензина II и альдостерона, который вызывает задержку в орга-низме натрия и воды. В результате развиваются отеки подкожной клетчатки и внутренних органов. Недостаточное кровоснабжение тканей приводит к их ги-поксии, проявляющейся одышкой, цианозом кожных покровов и слизистых обо-лочек и постепенным развитием дистрофии органов. Вследствие повышения венозного давления и снижения сердечного выброса возникает рефлекторная тахикардия.
Кардиотонические средства, повышая силу сокращений миокарда, увеличи-вают сердечный выброс и улучшают кровоснабжение органов и тканей, норма-лизуют почечный кровоток и уменьшают задержку жидкости в организме, снижа-ют венозное давление, ликвидируют застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, восстанавливается функция внутренних органов. Кар-диотонические средства, которые в настоящее время используются в клиничес-кой практике, повышают сократимость миокарда вследствие увеличения концен-трации ионизированного кальция (Са 2+) в цитоплазме кардиомиоцитов. Ионы Са 2+ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардио-миоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное
Влияние на взаимодействие актина и миозина. В результате происходит образо-вание большего числа актин-миозиновых комплексов, что приводит к усилению мышечного сокращения.
Кардиотонические средства подразделяют на:
сердечные гликозиды;
кардиотонические средства негликозидной структуры.
Дигитоксин, дигоксин (Ланоксин, Ланикор, Диланацин), ланато-зид С (Целанид, Изоланид), уабаин (Строфантин К), коргликон.
Сердечные гликозиды относятся к соединениям стероидной структуры, выде-ленным из растительного сырья. Настои наперстянки, содержащие сердечные гликозиды, издавна использовались в народной медицине для устранения отеков и чувства перебоев в работе сердца. В клинической медицине эти средства впер-вые были успешно использованы в конце XVIII века У. Уитерингом у больных с сердечной недостаточностью. Открытие кардиотонического и мочегонного свойств препаратов наперстянки по значимости до сих пор считается одним из важнейших в медицине.
Сердечные гликозиды получают из растительного лекарственного сырья, в частности, из различных видов наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстисто»), из строфанта (гладкого, Комбе), ландыша, морского лука и др.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и Сахаров (гликона). Агликон имеет стероидную структуру (циклопентанпер-гидрофенантрена) и у большинства гликозидов связан с ненасыщенным лакта-новым кольцом. Структура агликона определяет фармакодинамические свойст-ва сердечных гликозидов, в том числе их главное действие - кардиотоническое. Растворимость в воде, липидах и, как следствие, способность всасываться в кишечнике, биодоступность, способность к кумуляции, экскреция определя-
Ются сахаристой частью, которая оказывает также влияние на активность и токсичность сердечных гликозидов.
Сердечные гликозиды, действуя на миокард, вызывают следующие основные эффекты.
Положительный инотропный эффект (от греч. inos - волокно, мускул; tropos - направление) - увеличение силы сердечных сокращений (усиле-ние и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.
«Мишенью» для сердечных гликозидов является магнийзависимая Na + , К + -АТФаза, локализованная в мембране кардиомиоцитов. Этот фермент осу-ществляет транспорт ионов Na + из клетки в обмен на К + , который поступает в клетку.
Сердечные гликозиды ингибируют Na + , К + -АТФазу, вследствие чего наруша-ется перенос ионов через клеточную мембрану. Это приводит к снижению кон-центрации ионов К + и увеличению концентрации ионов Na + в цитоплазме кар-диомиоцитов. В кардиомиоцитах в норме происходит обмен ионов Са 2+ (выводятся из клетки) на ионы Na + (поступают в клетку). При этом ионы Na + поступают в клетку по градиенту концентрации. При уменьшении градиента концентрации для ионов Na + (вследствие повышения концентрации Na + в клетке) активность этого обмена снижается и концентрация ионов Са 2+ в цитоплазме клетки возрас-тает. Вследствие этого большее количество Са 2+ депонируется в саркоплазмати-ческом ретикулуме и высвобождается из него в цитоплазму при деполяризации мембраны. Ионы Са 2+ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозиново-го комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устра-няют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Таким обра-зом, повышение концентрации ионов кальция приводит к большей активности сократительных белков и, как следствие, к увеличению силы сердечных сокра-щений. Повышение сердечного выброса приводит к улучшению кровоснабжения органов и тканей, нормализуется гемодинамика самого миокарда.
Отрицательный хронотропный эффект (от греч. chronos - вре-мя) - урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилени-ем парасимпатических влияний на сердце (повышением тонуса вагуса). Отрица-тельное хронотропное действие сердечных гликозидов устраняется атропином. Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда во время диастолы. Устанавливается более экономный режим работы сердца (без увеличения потребления миокардом кислорода).
Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos - доро-га). Сердечные гликозиды оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса вагуса угнетающее влияние на проводящую систему сердца. Сердеч-ные гликозиды угнетают проводимость атриовентрикулярного узла, уменьша-ют скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.
В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм кардиомиоци-тов (повышается автоматизм в волокнах Пуркинье), что может привести к об-разованию эктопических (дополнительных) очагов возбуждения и появлению дополнительных внеочередных сокращений (экстрасистол).
В небольших дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости мио-карда в ответ на стимулы (увеличивают возбудимость миокарда - положитель-
Ный батмотропный эффект, от греч. eathmos - порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды повышают силу и умень-шают частоту сокращений миокарда (сокращения становятся более сильными и редкими). При этом увеличивается ударный объем и сердечный выброс, улучша-ется кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одыш-ка, повышается диурез. Кроме того, сердечные гликозиды оказывают прямое вли-яние на почки. Блокада Na + ,K + -ATOa3b приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза.
Препараты сердечных гликозидов получают из растительного сырья. В меди-цинской практике применяют индивидуальные сердечные гликозиды и их полу-синтетйческие производные, а также галеновые и новогаленовые препараты (по-рошки, настои, настойки, экстракты).
Поскольку сердечные гликозиды являются сильнодействующими вещества-ми, а их препараты могут существенно различаться по активности, перед приме-нением препаратов проводят их биологическую стандартизацию - оценку актив-ности в сравнении со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных ля-гушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 ЛЕД, 1 г дигитокси-на - 8000-10 000 ЛЕД, 1 г целанида - 14 000-16 000 ЛЕД, а 1 г строфантина -44 000-56 000 ЛЕД. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия.
Сердечные гликозиды различаются не только по их биологической активнос-ти, но и по фармакокинетическим свойствам (скорости и степени всасывания, характеру элиминации), а также по способности к кумуляции при повторном вве-дении. Различаются они по скорости развития эффекта и продолжительности действия.
Дигитоксин - гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуро-вой { Digitalispurpurea ), является липофильным неполярным соединением, поэтому почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность его составляет 95-100%. С белками плазмы крови связывается на 90-97%. Диги-токсин метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтероге-патической рециркуляции (снова реабсорбируется и поступает в печень); t 1/2 со-ставляет 4-7 дней.
Назначают дигитоксин внутрь в виде таблеток при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях. Препарат начинает действо-вать через 2-4 ч (латентный период) после приема, максимальный эффект отме-чается через 8-12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы составляет 14-21 день. Так как дигитоксин в значительной степени связы-вается с белками, медленно инактивируется и выводится из организма, он обла-дает выраженной способностью к материальной кумуляции.
Дигоксин - гликозид наперстянки шерстистой { Digitalis lanata ), по сравнению с дигитоксином обладает меньшей липофильностью (большей по-лярностью). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень и скорость всасывания из таблеток, выпускаемых различными фирмами, могут быть
Различными. Биодоступность дигоксина при введении внутрь составляет 60-85%. Дигоксин в меньшей степени, чем дигитоксин связывается с белками плазмы крови (на 25-30%). Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде (70-80% от принятой дозы) выводится почками; t - 32-48 ч. У больных с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается, что требует уменьшения дозы.
Дигоксин - основной препарат сердечных гликозидов в клинической практи-ке. Дигоксин применяется при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, пароксизмальная тахикардия). Антиаритмическое действие препарата связано с угнетением атриовентрикулярной проводимости, вследствие чего уменьшается количество импульсов, поступающих от предсердий к желу-дочкам и нормализуется ритм сокращений желудочков. При этом не происходит устранения аритмии предсердий. Назначают дигоксин внутрь и внутривенно. Дигоксин применяют при хронической и острой (вводят внутривенно) сердеч-ной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности препарат назначают внутрь в виде таблеток. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20-30 мин и достигает максимума через ч. Действие после прекращения приема препарата при ненарушенной функции по-чек продолжается от 2 до 7 дней. В связи с меньшей способностью связываться с белками и более быстрым по сравнению с дигитоксином выведением из организ-ма дигоксин меньше кумулирует.
Для лечения хронической сердечной недостаточности дигоксин применяют в дозах, обеспечивающих стабильную терапевтическую концентрацию в крови (0,8-2 нг/мл). При этом вначале назначают нагрузочную («насыщающую») дозу, а за-тем малые поддерживающие дозы. Индивидуальная «насыщающая» суточная доза сердечных гликозидов - доза, при которой достигается оптимальный эффект без признаков интоксикации. Эта доза достигается эмпирически и может не совпа-дать со средней «насыщающей» суточной дозой, рассчитанной по массе тела для большинства больных. При достижении «насыщения» (уменьшение частоты сер-дечных сокращений до 60-70 уд./мин, уменьшение отеков и одышки) использу-ются индивидуальные поддерживающие дозы. Определение концентраций дигок-сина в крови (мониторинг) позволяет оптимизировать дозирование препарата и предупредить появление токсических эффектов.
При невозможности проведения мониторинга достижение «насыщения» про-водится с использованием специальных схем дигитализации (быстрая и медлен-ная дигитализация) при постоянном ЭКГ-контроле. Наиболее безопасна и по-этому более распространена медленная схема дигитализации (малыми дозами в течение 7-14 дней).
Ланатозид С- первичный (генуинный) гликозид из листьев наперс-тянки шерстистой (Digitalis lanata ), по химической структуре, физико-хи-мическим и фармакокинетическим свойствам сходен с дигоксином. При введе-нии внутрь всасывается несколько в меньшей степени (биодоступность составляет 30-40%). Связывается с белками плазмы крови на 20-25%. Метаболизируется с образованием дигоксина и метаболитов. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов, t - 28-36 ч. Показания к применению такие же, как у дигоксина. Оказывает более «мягкий» эффект (лучше переносит-ся пожилыми больными).
Строфантин - сердечный гликозид, выделенный из семян строфанта глад-кого (Strophantus gratus ) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe ) является поляр-
Ным соединением, практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Поэтому препарат вводят внутривенно. Действие строфантина начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Выводится почками в неизме-ненном виде. Полностью выводится из организма в течение 24 ч. Строфантин практически не связывается с белками плазмы крови и не кумулирует в организ-ме. Препарат оказывает быстрое и короткое действие, превосходит по активнос-ти препараты наперстянки. Применяют при острой сердечной недостаточности, вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы.
Коргликон - препарат, содержащий сумму гликозидов из листьев ланды-ша (Convallaria majalis ). По характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие. Применяют при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно медлен-но (в растворе глюкозы).
Сердечные гликозиды обладают небольшой широтой терапевтического дей-ствия, поэтому токсическое действие сердечных гликозидов (гликозидная инток-сикация) проявляется довольно часто.
При передозировке сердечных гликозидов возникают как кардиальные, так и экстракардиальные нарушения. Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол (дополнительных сокра-щений), возникающих после определенного числа (одного или двух) нормаль-ных сердечных сокращений (бигеминия - экстрасистола после каждого нормаль-ного сердечного сокращения, тригеминия - экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца). Причина экстрасистолии связана со снижени-ем в волокнах Пуркинье уровня ионов калия и повышением автоматизма, а также с чрезмерным повышением внутриклеточной концентрации Са 2+ .
частичный или полный предсердно-желудочковый блок, связанный с нару-шением проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (вследствие уси-ления вагусных влияний на сердце).
Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
диспепсия: тошнота, рвота (возникают в основном из-за возбуждения пус-ковой зоны рвотного центра);
нарушение зрения (ксантопсия) - видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием сердечных гликозидов на зри-тельные нервы;
психические нарушения: возбуждение, галлюцинации.
кожные высыпания.
Факторами, повышающими риск возникновения интоксикации, являются ги-покалиемия и гипомагнийемия.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют:
для устранения желудочковых экстрасистол - антиаритмические средства блокаторы натриевых каналов (фенитоин, лидокаин), при предсердно-желудоч-ковом блоке для устранения влияния вагуса на сердце назначают атропин;
для восполнения дефицита ионов магния и калия - препараты калия и маг-ния (калия хлорид, панангин, аспаркам);
для связывания ионов кальция вводят внутривенно динатриевую соль ЭДТА;
для восстановления активности Na + , К + -АТФазы - донатор сульфгидрильных групп унитиол.
^ 18.2. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ
Препараты негликозидной структуры появились в клинической практике в 80-е гг. Надежды на то, что эти кардиотонические средства заменят сердечные гликозиды при хронической сердечной недостаточности не оправдались, так как их длительное применение сопровождалось повышением летальности. Поэтому в настоящее время они в основном применяются кратковременно при острой сер-дечной недостаточности.
К кардиотоническим средствам негликозидной структуры относятся:
а) стимуляторы р^адренорецепторов сердца (р
х
-адреномиметики)
Добутамин (Добутрекс), допамин (Дофамин, Допмин);
б) ингибиторы фосфодиэстеразы
Милринон.
Добутамин - относительно избирательно стимулирует β 1 -адренорецепто-ры миокарда (рис. 18.1), вследствие чего повышает силу и частоту сердечных сокращений (при этом частота сокращений повышается в меньшей степени). Пре-парат вводят внутривенно (капельно) при острой сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны: тахикардия, аритмия.
Допамин - препарат дофамина, который является предшественником но-радреналина. Допамин стимулирует β 1 -адренорецепторы сердца и повышает силу и частоту сердечных сокращений. Кроме того, стимулирует дофаминовые рецеп-торы, что приводит к расширению сосудов почек, сосудов внутренних органов. Это действие допамина проявляется уже в небольших дозах. В высоких дозах до*памин стимулирует α1-адренорецепторы, вызывает сужение периферических сосудов и повышение артериального давления.
Применяют допамин при кардиогенном шоке, септическом шоке. Вводят внут-ривенно капельно. Препарат может вызвать тошноту, рвоту, сужение перифери-ческих сосудов, тахикардию, при превышении дозы - аритмии.
Милринон - ингибитор фосфодиэстеразы III (фосфодиэстеразы цАМФ) вызывает увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ, предотвращая его превращение в 5-АМФ (рис. 18.1). Это приводит к повышению концентра-ции ионов Са 2+ в кардиомиоцитах и усилению сокращений миокарда. Оказыва-ет сосудорасширяющее действие. Показанием к применению является острая сердечная недостаточность. Вследствие выраженных побочных эффектов, в том числе способности вызывать аритмии (аритмогенное действие), препарат исполь-зуют редко.
^
Взаимодействие кардиотонических средств с другими лекарственными средствами
Окончание таблицы
| 1 | 2 | 3 |
| Антацидные средства | Нарушение всасывания гликозидов, сни-жение их концентрации в крови |
|
| Блокаторы кальциевых кана-лов (верапамил) | Возможно повышение концентрации сердечных гликозидов в крови |
|
| Пропафенон | |
|
| Спиронолактон | Возможно увеличение дигоксина |
|
| Суксаметоний | Может вызвать резкое высвобождение калия из миоцитов |
|
| Хинидин | Возможно повышение концентрации гликозидов в крови |
|
| Секвестранты желчных кислот | Уменьшение всасывания гликозидов |
^
Основные препараты
| | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| Дигитоксин (Digitoxinum) | Дигофтон | Таблетки по 0,0001 г. Свечи по 0,00015 г | Дозирование препарата строго индивидуально. При поддержи-вающей терапии назначается обычно по 1 таблетке 1 раз в день за 30-40 мин до еды |
| Дигоксин (Digoxinum) | Ланикор | Таблетки по 0,00025 и 0,001 г | Дозы препарата строго индиви-дуальны. При поддерживающей |
Окончание таблицы
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Ампулы по 1 мл 0,025% раствора | терапии назначается обычно по 1 таблетке 2 раза в день за 30-40 мин до еды |
||
| Ланатозид С (Lanatosidum С) | Дигиланид С, Изоланид, Целанид | Таблетки по 0,00025 г. Ампулы по 1 мл 0,02% раствора для инъек-ций | То же |
| Строфантин К (Strophanthinum К) | Ампулы по 1 мл 0,025% и 0,05% раствора для инъекций |
Глава 19.
^ АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические средства - лекарственные средства, применяемые при на-рушениях ритма сокращений сердца.
Ритм сокращений сердца в норме определяется основным водителем ритма -синусным (синоатриальным) узлом, Р-клетки которого обладают автоматизмом и сдтособны спонтанно генерировать импульсы.
Импульсы, генерируемые в синоатриальном узле, по проводящей системе сер-дца достигают клеток рабочего миокарда и вызывают их сокращение (рис. 19.1).
Причиной возникновения аритмий могут быть нарушения метаболических процессов в сердце, его кровоснабжения, изменения нейроэндокринной регуля-
Ции и гуморальных влияний вследствие различных заболеваний (пороки сердца, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тиреотоксикоз и др.). Не-которые лекарственные средства, в том числе и антиаритмические средства, мо-гут вызывать аритмии (оказывают аритмогенное действие). Возможны следующие формы нарушения ритма сердца:
экстрасистолия - появление добавочных (внеочередных) сокращений мио-карда предсердий или желудочков; которые, в частности, могут быть вызваны импульсами, генерируемыми эктопическими водителями ритма при повышении автоматизма кардиомиоцитов;
тахиаритмии;
Выделяют следующие формы тахиаритмии.
^ Синусовая тахикардия: ритм правильный, частый, частота сердечных сокра-щений в пределах 100-120 ударов в минуту. Возникает как реакция на различные стрессовые факторы (волнение, страх, физическая нагрузка); патологические со-стояния (лихорадка, гипотония, тиреотоксикоз и др.).
^ Пароксизмальная тахикардия - внезапное увеличение частоты сердечных со-кращений более 130 ударов в минуту. Пароксизмальная тахикардия может быть наджелудочковой (суправентрикулярной) и желудочковой (вентрикулярной).
^ Мерцательная аритмия - беспорядочные несинхронные сокращения от-дельных пучков мышечных волокон сердца с частотой 450-600 в минуту. Эф-фективные сокращения отсутствуют. Мерцательные аритмии могут быть пред-сердными и желудочковыми. Отдел сердца, в котором возникает мерцательная аритмия, практически не функционирует. Мерцание (фибрилляция) желудоч-ков равносильна остановке сердца. Причиной возникновения мерцательной арит-мии могут быть атеросклероз, инфаркт миокарда, гипертоническая болезйъ, пороки сердца и т.д.
Брадиаритмии
^ Синусовая брадикардия - снижение частоты сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту. Причиной могут быть микседема, применение больших доз сердечных гликозидов, (β-адреноблокаторов и др.
Блокады сердца- частичное или полное нарушение проведения воз-буждения по проводящей системе сердца. Наиболее часто встречается атриовент-рикулярный (предсердно-желудочковый) блок.
Все формы нарушения ритма сердца в основном связаны с изменением авто-матизма и/или проводимости кардиомиоцитов, как в проводящей системе серд-ца, так и в рабочем (сократительном) миокарде.
По применению антиаритмические средства можно разделить на:
Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии;
Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца.
^ Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии
Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии, подразделяются на 4 основные класса, различающиеся по механизму действия:
I - блокаторы натриевых каналов;
II - β-адреноблокаторы;
- блокаторы калиевых каналов (средства, увеличивающие длительность потенциала действия);
- блокаторы кальциевых каналов.
В основном эти препараты оказывают противоаритмическое действие благо-даря их влиянию на фазы потенциалов действия, генерируемых в различных отделах проводящей системы сердца. Потенциалы действия в различных отделах сердца формируются разными ионными токами и различаются по продолжитель-ности и выраженности фаз.
Потенциалы действия, генерируемые волокнами Пуркинье, состоят из следу-ющих фаз (рис. 19.2):
Фаза 0 («нулевая» фаза) - фаза быстрой деполяризации клеточной мембраны, вызванной входящим током ионов натрия через «быстрые» натриевые каналы.
Скорость «нулевой» фазы определяет проводимость кардиомиоцитов. Чем короче фаза 0, тем выше скорость распространения импульса по волокнам Пуркинье.
Фаза 1 - фаза ранней реполяризации обусловлена выходом ионов К + из клет-ки по электрохимическому градиенту через открытые калиевые каналы.
Фаза 2 - фаза плато, связана с медленным входом ионов кальция в клетку, что в определенный период замедляет процесс реполяризации. Эта фаза завершается закрытием кальциевых каналов.
Фаза 3 - фаза поздней реполяризации, вызванной выходом ионов К + из клет-ки. Во время этой фазы потенциал клеточной мембраны достигает исходного уров-ня - потенциала покоя (90 мВ - в волокнах Пуркинье).
В период между фазой 0 и до окончания фазы 2 и в начальный период 3-й фа-зы клетки не отвечают на возбуждающие стимулы (абсолютный рефрактерный период). В этот отрезок времени даже достаточно сильный стимул не вызывает распространение возбуждения. Период, в течение которого не удается вызвать распространяющееся возбуждение, определяют как эффективный реф-рактерный период (ЭРП). Величина эффективного рефрактерного перио-да зависит от продолжительности потенциала действия и поэтому определяется скоростью 3-й фазы (скоростью реполяризации).
Фаза 4 - фаза медленной диастолической деполяризации. Для клеток - води-телей ритма в эту фазу характерна медленная спонтанная деполяризация, ко-торая вызвана медленно нарастающим входящим натриевым током (и лишь в незначительной степени входящим кальциевым током) и постепенным уменьше-нием выходящего калиевого тока. В результате мембранный потенциал постелен-
Но достигает порогового уровня. От скорости медленной диастолической (спон-танной) деполяризации зависит автоматизм (чем выше скорость деполя-ризации, тем выше автоматизм).
Между потенциалами действия, генерируемыми в волокнах Пуркинье, сино-атриальном и атриовентрикулярном узлах, существуют определенные различия.
В синоатриальном узле деполяризация мембраны в фазу 0 и фазу 4 связана с входом в кардиомиоциты ионов Са 2+ . В атриовентрикулярном узле деполяриза-ция мембраны в фазу 0 и фазу 4 потенциала действия вызывается входом в клетку как ионов Са 2+ , так и ионов Na + .
Класс I - блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
Препараты класса I подразделяются на три подгруппы: IA, IB, 1С, различаю-щиеся по их влиянию на фазы потенциала действия. Препараты класса IA увели-чивают продолжительность потенциала действия (удлиняют реполяризацию) и ЭРП, препараты класса IB укорачивают потенциал действия и ЭРП, а препараты 1С мало влияют на эти параметры.
Класс IA
Хинидин, прокаинамида хлорид (Новокаинамид),дизопирамид (Ритмодан, Ритмилен).
Хинидин является алкалоидом коры хинного дерева (правовращающий изо-мер хинина). Хинидин блокирует быстрые натриевые каналы клеточной мембра-ны и поэтому уменьшает скорость быстрой деполяризации в фазе 0, вследствие чего уменьшает проводимость волокон Пуркинье, сократительного миокарда и в меньшей степени атриовентрикулярную проводимость. Блокируя натриевые ка-налы, хинидин замедляет медленную спонтанную деполяризацию в фазе 4 и по-этому снижает автоматизм в волокнах Пуркинье.
Хинидин блокирует калиевые каналы, вследствие чего замедляет процесс реполяризации (выход ионов К + из клетки) и увеличивает продолжительность потенциала действия. Это приводит к удлинению эффективного рефрактерного периода.
Хинидин практически не оказывает прямого влияния на синоатриальный узел, в котором деполяризация как в фазу 0, так и в фазу 4 определяется входом ионов Са 2+ , но он угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце (анти-холинергическое действие) и таким образом может вызвать повышение автома-тизма синоатриального узла и умеренную тахикардию. В терапевтических дозах хинидин лишь умеренно снижает скорость проведения возбуждения по атрио-вентрикулярному узлу.
Хинидин снижает сократимость миокарда и расширяет периферические сосу-ды (блокирует α-адренорецепторы), вследствие чего вызывает умеренное сниже-ние артериального давления.
Хинидин эффективен как при желудочковых, так и при наджелудочковых на-рушениях сердечного ритма. Его назначают внутрь при постоянной и пароксиз-
Мальной формах мерцательной аритмии предсердий, пароксизмальной тахикар-дии, экстрасистолии.
В медицинской практике хинидин используют в виде хинидина сульфата, на-значают внутрь. Хинидин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность в среднем составляет 70-80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 ч. Связывание с белками плазмы крови - 60-80%. Метаболизируется в печени, выводится почками (около 20% - в неизмененном виде); t)/2 составляет 6-7 ч. Почечная экскреция препара-та увеличивается при изменении реакции мочи в кислую сторону.
Побочные эффекты хинидина - снижение сократимости миокарда, артери-альная гипотензия, внутрисердечный блок; тошнота, рвота, диарея, головокру-жение, звон в ушах, нарушения слуха, зрения; тромбоцитопения. У части боль-ных (в среднем у 5%) хинидин, как и многие другие антиаритмические средства, оказывает аритмогенное действие (возможны желудочковые нарушения ритма типа «пируэт»).
Прокаинамид на электрофизиологические параметры сердца действует по-добно хинидину. В отличие от хинидина меньше снижает сократимость миокар-да, обладает менее выраженными антихолинергическими свойствами, не блоки-рует α-адренорецепторы, но оказывает умеренное ганглнеблокирующее действие. Так же, как хинидин, прокаинамид применяют при желудочковых и наджелудоч-ковых тахиаритмиях, экстрасистолии. Препарат назначают не только внутрь, но и внутривенно (при необходимости быстрого достижения эффекта).
При приеме внутрь прокаинамид всасывается быстрее, чем хинидин. Биодос-тупность - 75-95%, незначительно связывается с белками плазмы крови (15- 20%). Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - N-аце-тилпрокаинамида. По скорости метаболизма прокаинамида выделяют медленные и быстрые «ацетиляторы», у которых существенно различается продолжительность действия препарата. Прокаинамид выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Активный метаболит экскретируется медленнее, чем прокаи-намид, при нарушении функции почек может кумулировать в организме.
Побочные эффекты - снижение артериального давления (вследствие ганг-лиоблокирующего действия), нарушение проводимости; тошнота, рвота, диа-рея, судороги, аллергические реакции, проявляющиеся в виде лихорадки, болей в суставах и мышцах, кожной сыпи и реже в виде синдрома, подобного сис-темной красной волчанке, агранулоцитоза; возможны нервно-психические расстройства.
Дизопирамид оказывает выраженное антиаритмическое действие, по свой-ствам сходен с хинидином. Снижает сократимость миокарда, обладает выражен-ными м-холиноблокирующими свойствами.
Показания к применению такие же, как у хинидина, препарат назначают внутрь. Хорошо всасывается из кишечника (биодоступность порядка 80%), свя-зывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени. Выводится в ос-новном почками (t 1/2 6-8 ч).
Побочные эффекты - значительное снижение сократимости миокарда, атрио-вентрикулярный блок, аритмогенное действие. В связи с выраженной м-холи-ноблокирующей активностью возникают такие побочные эффекты как сухость во рту, паралич аккомодации, обстипация (запор), задержка мочеиспускания.
Класс IB
Лидок айна гидрохлорид (Ксикаин, Ксилокаин), мексилетин (Мекситил), фенитоин (Дифенин).
Препараты класса IB в сравнении с препаратами класса IA в меньшей степени уменьшают проводимость; они уменьшают длительность потенциала действия, вследствие чего укорачивается эффективный рефрактерный период.
Лидокаин применяют как местноанестезирующее и антиаритмическое средство. Оба эффекта связаны с блокадой натриевых каналов клеточных мемб-ран. Лидокаин уменьшает проводимость в волокнах Пуркинье и снижает авто-матизм волокон Пуркинье и рабочего миокарда. Подавляет эктопические очаги возбуждения. В отличие от хинидина лидокаин не удлиняет, а укорачивает по-тенциал действия и эффективный рефрактерный период. Лидокаин назначают только при желудочковых аритмиях (тахиаритмии, экстрасистолии). Является пре-паратом выбора при желудочковых аритмиях, связанных с инфарктом миокар-да. Так как лидокаин обладает низкой биодоступностью при введении внутрь, его вводят внутривенно (капельно). Связывается с белками плазмы крови (на 50-80%), метаболизируется в основном в печени. Быстро исчезает из плазмы кро-ви; t - порядка 2 ч. При патологии печени скорость метаболизма лидокаина снижается.
Лидокаин переносится хорошо, но возможны побочные эффекты: нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания, судорожные реакции), ар-териальная гипотензия, снижение атриовентрикулярной проводимости.
Мексилетин является структурным аналогом лидокаина, эффектив-ным при приеме внутрь. Мексилетин эффективен при приеме внутрь (био-доступность составляет 90-100%), действует длительно. Препарат можно вводить и внутривенно. Применяют при желудочковых аритмиях. Побочные эффек-ты - брадикардия, артериальная гипотензия, нарушение атриовентрику-лярной проводимости, возможны аритмии, тошнота, рвота, неврологические нарушения.
Фенитоин был синтезирован как противосудорожное (противоэпилепти-ческое) средство. Затем у препарата была обнаружена антиаритмическая актив-ность, по электрофизиологическим характеристикам сходная с активностью ли-докаина. Фенитоин применяют при желудочковых аритмиях, в том числе вызванных сердечными гликозидами. Вводят фенитоин внутрь и внутривенно (в виде натриевой соли).
Фенитоин всасывается из желудочно-кишечного тракта медленно, в крови связывается с белками плазмы (на 80-96%); метаболизируется в печени, метабо-литы в основном выделяются почками. В связи с замедленным выведением из организма (X - более 24 ч) возможна кумуляция.
При внутривенном введении фенитоина возможны острые реакции в виде ги-потензии и аритмий. При длительном введении внутрь возникают побочные эф-фекты со стороны ЦНС (атаксия, нистагм, спутанность сознания), кроветвор-ныг органов, ЖКТ. Препарат вызывает гиперплазию десен.
Класс 1С
Пропафенон (Ритмонорм), флекаинид, морацизина гидрохло-рид (Этмозин), этацизин.
Препараты этого класса уменьшают скорость деполяризации в фазу 0 и фазу 4 за счет торможения транспорта ионов натрия, мало влияют на продолжитель-ность потенциала действия и эффективный рефрактерный период.
Так как эти препараты обладают выраженными аритмогенными свойствами (аритмии возникают у 10-15% больных), они используются в основном при на-рушениях ритма, рефрактерных к действию других антиаритмических средств.
Пропафенон относится к типичным антиаритмическим средствам класса 1С; кроме выраженной блокады натриевых каналов обладает некоторой (β-адре-ноблокирующей активностью и слабо блокирует кальциевые каналы. Применя-ют как при желудочковых, так и при наджелудочковых аритмиях при неэффек-тивности других антиаритмических средств. Вводят внутрь и внутривенно.
При введении внутрь пропафенон хорошо всасывается из кишечника, но под-вергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень (био-доступность варьирует от 4 до 40%). Более 90% больных относятся к фенотипу быстрого метаболизма пропафенона, а около 10% - к фенотипу медленного ме-таболизма. Различия в скорости метаболизма связаны с генетическими фактора-ми. В процессе метаболизма образуется 2 фармакологически активных вещества.
Из побочных эффектов отмечаются: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, на-рушение сна, брадикардия, бронхоспазм. Препарат обладает выраженными арит-могенными свойствами, в связи с чем его применяют при неэффективности или непереносимости других антиаритмических средств.
Флекаинид в связи с блокадой натриевых каналов уменьшает скорость быстрой деполяризации (фаза 0), вследствие чего замедляет проводимость в во-локнах Пуркинье, в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса. Мало влияет на ско-рость реполяризации, в незначительной степени снижает сократимость миокар-да. Применяют в виде флекаинида ацетата при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь, иногда внут-ривенно. Из побочных эффектов встречаются тошнота, головная боль, голово-кружение, нарушение зрения. Аритмогенный эффект препарата отмечен в 5-15% случаев.
Морацизин - производное фенотиазина, препарат смешанного типа дей-ствия, проявляет свойства блокаторов натриевых каналов трех классов 1С, IB, 1A. Морацизин угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, практически не влияет на скорость реполяризации. Сокра-тимость миокарда существенно не изменяет. Морацизин эффективен как при желудочковых, так и наджелудочковых аритмиях, из-за аритмогенных свойств применяют при аритмиях, рефрактерных к другим антиаритмическим препара-там. Препарат можно вводить внутрь и внутривенно.
Побочные эффекты: аритмогенное действие, сердцебиение, головная блль, повышенная утомляемость и слабость, диарея и др.
Этацизин близок по химическому строению к морацизину, блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы. Показания к применению такие же, как для морацизина. Препарат назначают внутрь и внутривенно. Побочные
Эффекты более выраженные и проявляются чаще, чем у морацизина (в особенно-сти при внутривенном введении).
Класс II - β-адреноблокаторы
Для лечения аритмий используют как неизбирательные β 1 , β 2 -адреноблокато-ры (пропранолол, надолол и др.), так и кардиоселективные β 1 -адреноблокаторы (метопролол, атенолол и др.) (см. разд. 9.2.1. Адреноблокаторы). β-Адреноблокаторы устраняют влияние симпатической иннервации и циркулирующего в крови адреналина на сердце, вследствие чего уменьшают:
автоматизм синоатриального узла и частоту сердечных сокращений;
автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла;
автоматизм и проводимость волокон Пуркинье. β-Адреноблокаторы применяют при наджелудочковых тахиаритмиях и экст-
^ Класс III - средства, замедляющие реполяризацию (блокаторы калие-вых каналов)
Амиодарон (Кардиодарон, Кордарон), бретилия тозилат (Орнид), со тал о л (Лоритмик, Дароб, Соталекс).
Амиодарон является аналогом тиреоидных гормонов (действует на рецеп-торы для тиреоидных гормонов), содержит в своей структуре йод. Амиодарон - препарат смешанного типа действия: блокирует калиевые, а также натриевые и кальциевые каналы, кроме того, обладает неконкурентной β-адреноблокирую-щей активностью. Блокируя калиевые каналы, амиодарон снижает скорость ре-поляризации мембран кардиомиоцитов как в проводящей системе сердца, так и в рабочем миокарде, вследствие чего удлиняет потенциал действия и эффектив-ный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желу-дочков. Большое значение в противоаритмическом действии амиодарона имеет снижение автоматизма, возбудимости и проводимости синоатриального и атрио-вентрикулярного узлов.
Амиодарон эффективен практически при всех формах тахиаритмий и экстра-систолии. Кроме того, он уменьшает потребность миокарда в кислороде (вслед-ствие блокады Β1-адренорецепторов сердца) и расширяет коронарные сосуды (вследствие блокады α-адренорецепторов и кальциевых каналов), в связи с чем оказывает антиангинальное действие при стенокардии. Препарат вводят внутрь и при необходимости внутривенно.
При приеме внутрь препарат всасывается медленно и не полностью. Степень всасывания варьирует от 20 до 50%. Связывается с белками плазмы на 96%. Тера-певтический эффект развивается медленно (для достижения максимального дей-ствия требуется несколько недель). При внутривенном введении действие насту-
Пает быстро - в течение 1-2 ч. Препарат накапливается в тканях. Метаболизиру-ется в печени с образованием активного метаболита - N-дезэтиламиодарона. Выводится медленно, главным образом кишечником: t 1/2 носит двухфазный ха-рактер: начальная фаза составляет около 10 дней, терминальная - может быть до 100 и более дней. Амиодарон ингибирует микросомальные ферменты в печени, метаболизирующие многие лекарственные средства, поэтому дозы таких препа-ратов, как хинидин, прокаинамид, дигоксин, варфарин должны быть снижены.
Побочные эффекты амиодарона: синусовая брадикардия, снижение сократи-мости миокарда, аритмогенное действие, затруднение атриовентрикулярной про-водимости, неврологические симптомы (тремор, атаксия, парестезии), наруше-ния функции щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз), фиброзные изменения в легких (с возможным летальным исходом), нарушения функции печени, отло-жения липофусцина в роговице глаза, в коже (окрашивание кожи в серо-голубой цвет; фотосенсибилизация кожи (следует избегать солнечного света) и др.
Соталол - рацемическая смесь двух стереоизомеров (L- и D-). Оба изомера блокируют калиевые каналы, замедляют реполяризацию клеточной мембраны и увеличивают длительность потенциала действия и вследствие этого эффектив-ный рефрактерный период во всех отделах сердца. Кроме того, соталол неизбирательно блокирует β-адренорецепторы. Соталол относят к препаратам смешан-ного типа действия ( II/IHклассов). Вследствие блокады β-адренорецепторов соталол угнетает автоматизм синоатриального узла, снижает автоматизм и про-водимость в атриовентрикулярном узле и других отделах проводящей системы сер-дца. Применяют при желудочковых и наджелудочковых аритмиях, вводят внутрь и внутривенно.
Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорошо (биодоступность состав-ляет 90-100%). Прием препарата вместе с молочными продуктами приводит к снижению его биодоступности. Не связывается белками плазмы крови. Экскре-тируется почками в неизмененном виде. t 1/2 - 7-12 ч. При приеме внутрь препа-рат начинает действовать через 1 ч, продолжительность эффекта - 24 ч.
Побочные эффекты связаны с неселективной (β-адреноблокирующей актив-ностью (см. разд. 9.2.1. «Адреноблокаторы»).
Бретилий - четвертичное аммониевое соединение, увеличивает продолжи-тельность потенциала действия и удлиняет эффективный рефрактерный период, обладает симпатолитическими свойствами (нарушает обратный захват норадре-налина адренергическими нервными окончаниями). Применяют при желудочко-вых аритмиях, рефрактерных к другим антиаритмическим препаратам в виде бре-тилия тозилата. Поскольку препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его вводят внутривенно или внутримышечно. Выводится преимуществен-но почками в неизмененном виде. t 1/2 - 6-10 ч. В связи с симпатолитичес-ким действием вызывает артериальную гипотензию (возможна ортостатическая гипотензия).
^ Класс IV - блокаторы кальциевых каналов
Верапамил (Изоптин, Финоптин), дилтиазем (Дилзем, Кардил).
Эти препараты обладают антиаритмическим действием благодаря их способ-ности блокировать потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа. Каналы этого типа находятся в мембранах кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, поэтому блокаторы кальциевых каналов L-типа действуют на сердце и артериальные сосуды. Блокаторы кальциевых каналов L-типа различаются меж-ду собой по преимущественному действия на сердце и кровеносные сосуды:
фенилалкиламины (верапамил, галлопамил, тиапамил) в большей степени блокируют кальциевые каналы кардиомиоцитов;
дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин, лацидипин и др.) в основном блокируют кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов;
бензотиазепины (дилтиазем) в равной степени действуют и на сердце и на сосуды.
Блокаторы кальциевых каналов применяют только при наджелудочковых арит-миях и экстрасистолии. Верапамил вводят внутрь и внутривенно. Хорошо вса-сывается при приеме внутрь. Максимальный эффект отмечен через 1,5-2 ч. Связывается с белками плазмы крови (до 90%). Выводится с мочой и желчью (в неизмененном виде и в виде конъюгатов); х - 3-7 ч. Побочные эффекты верапамила, связанные с блокадой кальциевых каналов: ослабление и урежение со-кращений сердца, снижение атриовентрикулярной проводимости (возможен атриовентрикулярный блок), артериальная гипотензия. Кроме того, возможны тошнота, рвота, констипация, аллергические реакции.
Дилтиазем применяют внутрь, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается быстро (через 30 мин). Дилтиазем подвергается аце-тилированию и в неизмененном виде и в виде метаболитов выводится через ки-шечник. х - 3-4 ч. Побочные эффекты дилтиазема: головная боль, головокру-жение, тахикардия, мышечная слабость, отеки.
^ Другие средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии
Препараты калия, сердечные гликозиды, аденозин.
Препараты калия (калия хлорид, комбинированные препараты: Па-нангин, Аспаркам) эффективны при тахиаритмиях и экстрасистолии, связанных с дефицитом ионов калия. При использовании препаратов снижается автоматизм, происходит урежение частоты сердечных сокращений, угнетается проводимость и возбудимость миокарда, уменьшается сила сердечных сокращений. Растворы калия хлорида вводят внутривенно (редко внутрь - оказывают раздражающее дей-ствие). Панангин и аспаркам содержат калия и магния аспарагинаты. Соли маг-ния также обладают антиаритмическим действием. Препараты назначают внутрь и внутривенно. При передозировке возможны парестезии, атриовентрикулярный блок, нарушение функции почек.
Сердечные гликозиды (главным образом дигоксин) применяются как антиаритмические средства благодаря их способности уменьшать скорость проведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу. В результате не все им-пульсы поступают от предсердий к желудочкам и таким образом сердечные гликозиды снижают (нормализуют) частоту сокращений желудочков при тахиа-ритмической форме мерцательной аритмии.
В качестве противоаритмического средства используют аденозин - естествен-ный нуклеозид, стимулирующий различные подтипы пуринергических (адено-
Зиновых) рецепторов. Аденозин угнетает автоматизм синусного узла, атриовент-рикулярную проводимость и сократимость миокарда (действие на Α1-аденозино-вые рецепторы), удлиняет эффективный рефрактерный период в атриовентрику-лярном узле. Аденозин применяют для купирования наджелудочковой пароксизмальной тахикардии (эффект в основном связан с выраженным угнете-нием атриовентрикулярной проводимости), вводят внутривенно быстро (болюс-но). Аденозин быстро элиминирует из крови; t ]/2 - 10 с, продолжительность действия препарата около 1 мин. Возможны нарушения дыхания (диспноэ), крат-ковременный атриовентрикулярный блок.
^
Взаимодействие антиаритмических средств с другими лекарственными средствами
| Антиаритми-ческие средства | Взаимодействующий препарат (группа препаратов) | Результат взаимодействия |
| Хинидин | Препараты, повышающие рН мочи (ингибиторы карбоан-гидразы, натрия бикарбонат) | Увеличение реабсорбции хинидина в поч-ках - увеличение токсичности хинидина за счет повышения его концентрации в крови |
| Диуретики, вызывающие ги-покалиемию | Усиление аритмогенного эффекта хини-дина |
|
| Прокаинамид | β-Адреноблокаторы | Потенцирование гипотензивного дей-ствия |
| Лидокаин | β-Адреноблокаторы | Снижение печеночного кровотока, замед-ление метаболизма и увеличение токсич-ности лидокаина |
| Амиодарон | Хинидин, дизопирамид, про-каинамид, дифенин, антико-агулянты непрямого действия, дигоксин | Амиодарон ингибирует метаболизм и уве-личивает концентрации взаимодействую-щих препаратов в плазме крови. Дозы указанных препаратов должны быть умень-шены |
^ Основные препараты
| Международное непатентован-ное название | Патентован-ные (торго-вые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| Квинидина сульфат (Quinidini sulfas) | Хинидина сульфат | Таблетки по 0,1 и 0,2 г | Препарат назначают только после индивидуальной пробы на перено-симость, в условиях постоянного наблюдения за пациентом |
| Прокаинамид | Новокаина-мид | Таблетки по 0,25 г и 0,5 г; ампулы по 10 мл 10% раствора для инъ-екций | Вводят внутривенно медленно по 5 мл (наджелудочковая тахиаритмия) или по 10 мл (желудочковая тахиаритмия) в 10 мл физиологи-ческого раствора при систоличес-ком АД не ниже 100 мм рт.ст. до восстановления ритма. После вос-становления ритма принимают профилактически внутрь натощак по 1 таблетке 4 раза в день, запи-вая стаканом воды |
Окончание таблицы
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Морацизин (Moracizinum) | Этмозин | Таблетки по 0,1, 0,25 и 0,3 г; ампулы по 2 мл 2,5% раствора для инъ-екций | Таблетки принимают внутрь на-тощак, запивая водой. Началь-ная доза 0,2-0,3 мг 3 раза в день. Максимальная суточная доза - 900 мг |
| Этацизин (Aethacizinum) | Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,05 г; ампулы по 2 мл 2,5% раствора для инъекций | Таблетки принимают внутрь нато-щак по 0,05 г 3-4 раза в день до восстановления ритма. При недо-статочном эффекте - по 0,1 г 3 раза в день |
|
| Лидокаина гидрохлорид (Lidocaini hydrochloridum) | Ксикаин | Ампулы по 2 и 10 мл 2% раствора для инъ-екций | Для профилактики желудочковой фибрилляции при инфаркте мио-карда вводят 1 мл внутривенно струйно, затем по 4 мл внутримы-шечно каждые 3 ч |
| Фенитоин (Phenitoinum) | Дифенин | Таблетки по 0,117 г | Принимать внутрь во время или после еды по 1 таблетке 3 раза в день |
| Амиодарон (Amiodaronum) | Кордарон | Таблетки по 0,2 г; ам-пулы по 2 мл 5% раст-вора для инъекций | Принимают внутрь за 30-40 мин до еды по 0,1-0,2 г 1 раз в день 5 дней подряд в неделю с пере-рывом на 2 дня. Во время лече-ния защищать кожу от солнеч-ных лучей. Пропущенную дозу не принимать вообще. Если пропу-щены 2 и более доз - обратиться к врачу |
Лекция № 15
Тема: Классификация сердечно-сосудистых средств. Сердечные гликозиды.
Негликозидные кардиотонические средства.
Классификация лекарственных средств, влияющих на функции сердечно-сосудистой системы.
1. Кардиотонические средства;
2. Антиаритмические средства;
3. Антиангинальные средства;
4. Антигипертензивные средства;
5. Средства, улучшающие мозговое и периферическое кровообращение.
Это лекарственные вещества, стимулирующие сократительную функцию миокарда и применяемые для лечения сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность – это заболевание, при котором сердце не справляется со своей насосной функцией и не способно перекачивать кровь по организму в должном объеме. Заболевание развивается вторично и может быть осложнением различных врожденных (пороки сердца) и приобретенных (ИБС, гипертоническая болезнь, ревматизм и т.д.) заболеваний. Клинически заболевание проявляется тахикардией, одышкой, отеками на ногах, снижением работоспособности (при хронической сердечной недостаточности), при декомпенсации (острой сердечной недостаточности) – развитием отека легких и анасаркой. В комплексной терапии сердечной недостаточности используются лекарственные средства, уменьшающие нагрузку на сердце и улучшающие его питание (мочегонные, гипотензивные, антиангинальные средства). При их неэффективности используются кардиотонические средства.
Кардиотонические средства делятся на две группы:
1. Сердечные гликозиды;
2. Негликозидные кардиотоники.
Сердечные гликозиды .
Это препараты растительного происхождения, оказывающие избирательное стимулирующее действие на сердце.
Механизм действия сердечных гликозидов достаточно сложен, но суть его заключается в накоплении в кардиомиоцитах ионов Са 2+ , что и приводит к увеличению силы сердечных сокращений в фазу систолы и поддержанию тонуса сердца в фазу диастолы. За счет увеличения силы сердечных сокращений рефлекторно возбуждается парасимпатическая иннервация сердца, что приводит к снижению проводимости сердца и уменьшению частоты сердечных сокращений. При этом содержание К + в клетках сердца снижается, что приводит к повышению возбудимости сердца и может вызывать развитие аритмии, чаще по типу экстрасистолии.
Таким образом, при применении сердечных гликозидов наблюдаются кардиальные эффекты : основные – увеличение силы сердечных сокращений и их урежение; и побочные – ухудшение внутрисердечной проводимости и развитие аритмии. Вследствие улучшения работы сердца и нормализации кровообращения в организме осуществляются экстракардиальные эффекты : повышение диуреза, уменьшение отеков, одышки, утомляемости, нормализация работы всех органов и систем.
По физико-химическим характеристикам и фармакокинетическим свойствам сердечные гликозиды делятся на три основные группы:
1. Полярные – водорастворимые, плохо всасываются в ЖКТ, применяются в/в капельно медленно на растворе глюкозы для лечения острой сердечной недостаточности, а также для лечения тахиаритмий (мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, трепетании предсердий). Эффект развивается относительно быстро, имеют малую склонность к кумуляции.
Строфантин – препарат строфанта Комбе.
Коргликон – препарат ландыша.
При передозировке или быстром введении вызывают острое отравление (тошнота, рвота, боли в животе, резкая брадикардия, экстрасистолия, нарушение зрения, бред, галлюцинации).
2. Неполярные – жирорастворимые, хорошо всасываются в ЖКТ, применяются внутрь и ректально для лечения хронической сердечной недостаточности, действие развивается медленно, имеют большую склонность к кумуляции.
Дигитоксин, Кордигит – препараты наперстянки пурпуровой.
Вследствие высокой склонности к кумуляции могут вызывать хроническое отравление, которое развивается постепенно. Ранними признаками отравления являются снижение аппетита, брадикардия, возвращение симптомов сердечной недостаточности, затем появляются боли в животе, тошнота, рвота и др. При появлении этих симптомов препараты отменяют, назначают адсорбирующие средства и препараты К + (Аспаркам, Панангин).
3. Умеренно полярные – занимают промежуточное положение между первыми двумя группами и могут применяться для лечения острой сердечной недостаточности в/в и для лечения хронической сердечной недостаточности внутрь и ректально. Эффект развивается быстрее, чем при приеме неполярных препаратов, но медленнее, чем при приеме полярных, поэтому снижается риск развития острого отравления. Имеют умеренную склонность к кумуляции и реже вызывают хроническое отравление.
Дигоксин (Ланикор), Целанид (Изоланид), Медилазид препараты наперстянки
Лантазид – чаще применяется для лечения ХСН. шерстистой
Помимо этих основных групп выделяют сердечные гликозиды умеренной активности, которые оказывают слабое кардиотоническое действие, а в основном – седативное действие. Эти препараты применяются в основном при лечении кардионеврозов, вегето-сосудистой дистонии и легких форм хронической сердечной недостаточности. Вследствие своей низкой активности обычно хорошо переносятся и не вызывают побочных эффектов.
Препараты Горицвета весеннего – настой, экстракт, Микстура Бехтерева, "Кардиовален", "Адонис-бром", Адонизид.
Препараты Ландыша – настойка, капли ландышево-валериановые, капли Зеленина.
Препараты Желтушника – "Кадиовален" .
Негликозидные кардиотонические средства .
В отличие от сердечных гликозидов оказывают быстрое действие и поэтому могут использоваться в тяжелых случаях острой сердечной недостаточности. Однако по сравнению с сердечными гликозидами они повышают потребность сердца в кислороде, что при многих сердечно-сосудистых заболеваниях является нежелательным.
Амринон, Милринон
Применяются для кратковременной терапии застойной сердечной недостаточности. Побочные эффекты : тахикардия, гипотония, аритмии, нарушение функции почек.
Реже в качестве негликозидных кардиотоников применяют β 1 -адреномиметик Добутамин , α,β-адреномиметик Адреналин и препарат, являющийся аналогом эндогенного амина и предшественника норадреналина, Дофамин (Допмин) .
Вопросы для самоконтроля .
Сердечные гликозиды
Кардиотоническое действие сердечних гликозидов
По своей химической структуре сердечные гликозиды представляют собой соединения, состоящие из гликона (сахара) и агликона (несахарной части).
Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено наличием в молекуле агликона, а их фармакокинетические свойства связаны с особенностями химического строения сахаров. По фармакокинетическим свойствам их подразделяют на полярные (гидрофильные) сердечные гликозиды, например, строфантин, и неполярные (липофильные), например, дигитоксин. Полярные гликозиды плохо всасываются в ЖКТ и выводятся из организма преимущественно с мочой. Напротив, липофильные сердечные гликозиды хорошо всасываются в ЖКТ, хорошо связываются с белками плазмы, метаболизируются в печени и выводятся с желчью.
В основе механизма действия сердечных гликозидов лежит их способность угнетать Na+-,К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов,в результате чего в сократительных кардиомиоцитах увеличивается содержание ионов Nа+ и уменьшается содержание ионов К+. Увеличение содержания ионов Nа+ в цитозоле клеток ведет к активации трансмембранного Nа+, Са++-обменника, вследствие чего резко усиливается вход в клетку ионов Са++. Повышение содержания Са++ запускает механизмы, способствующие сократимости кардиомиоцитов, усиливая их сократимость, т.е. проявляется кардиотоническое (положительное инотропное) действие сердечных гликозидов.
Кардиотоническое действие сердечных гликозидов реализуется в тех случаях, когда активность Nа+-, К+-АТФазы угнетается приблизительно на 35-40 %. При условии угнетения активности этой трансмембранной транспортной системы более чем на 60 %, развивается токсический эффект сердечных гликозидов, связанный, в основном, с избыточным выходом ионов К+ из сердечных клеток и, следовательно, резким повышением их концентрации в плазме крови, т.е. развитием гиперкалиемии.
Положительное инотропное действие сердечных гликозидов приводит к усилению насосной функции сердца, вызывает увеличение ударного объема сердца и усиление гидравлического давление на барорецепторную область, а также замедление частоты сердечных сокращений. Этот эффект гликозидов связан с их способностью прямо воздействовать на центральное ядро блуждающего нерва. Естественно, что в наибольшей мере замедляют ЧСС липофильные сердечные гликозиды, способные проникать через гемато -енцефалический барьер, - дигитоксин и дигоксин.
Активация тонуса парасимпатической нервной системы, а также способность сердечных гликозидов повышать чувствительность хо-линорецепторов к ацетилхолину приводят к замедлению автоматизма синоатриального узла, т.е. реализации отрицательного хронотропного действия гликозидов на сердце и замедлению времени атриовентрикулярного проведения - отрицательного дромотропного действия сердечных гликозидов.
В случае передозировки сердечных гликозидов они могут способствовать формированию в предсердиях эктопических очагов,
обладающих триггерной активностью. Способность сердечных гликозидов повышать возбудимость миокарда носит название положительного обатмтропного действия сердечных гликозидов.
В результате реализации положительного инотропного и отрицательного хроно- и дромотропного эффектов сердечных гликозидов происходят следующие процессы:
Увеличение ударного и минутного объемов сердца;
Уменьшение КДЦ в левом желудочке;
Уменьшение остаточного объема крови в левом желудочке;
Увеличение коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД (снижение КДД приводит к улучшению кровоснабжения субэндокардиальных отделов миокарда);
Улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза, что способствует выведению из организма избытка жидкости и солей и, как следствие, выведения воды - уменьшению объема циркулирующей жидкости, которое влечет за собой уменьшение венозного возврата к сердцу, т. е. уменьшению преднагрузки;
Уменьшение венозного возврата к сердцу, что влечет за собой уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы и, следовательно, уменьшение напряжения, которое необходимо развить сердечной мышце для изгнания крови в систему;
Разгрузка малого круга кровообращения и, как следствие этого, улучшение газообмена в легких, что приводит к устранению одышки;
Устранение одышки, что приводит к повышению содержания в артериальной крови кислорода и, следовательно, понижению содержания в ней углекислоты, которое влечет за собой уменьшение возбуждения дыхательного и сосудодвигательного центров и понижение периферического сосудистого тонуса, т.е. уменьшению постнагрузки на миокард.
На ЭКГ сердечные гликозиды вызывают удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца Т и незначительную депрессию сегмента ST .
Отдельные препараты
(Дигитоксин,дигоксин,целанид,дигален-нео,строфантин,коргликон,кардиовален,мепросцилларин)
Дигоксин.
Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность - 60-80 %;
начало действия - через 1,5-3 ч, максимальный эффект - через 6-8 ч, продолжительность действия - 8-10 ч. При в/м введении: биодоступность - 70-85 %; начало действия - через 45-120 мин, максимальный эффект - через 4-8 ч. При в/в введении: начало действия - через 5-30 мин, максимальный эффект - через 20- 30 мин, продолжительность действия - до 5 ч. Липофилен. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени. Выводится с желчью и мочой. Кумулируется в организме.
Особенности назначения. Режим дозирования устанавливают индивидуально.При умеренно быстрой дигитализации назначают внутрь по 0,25 мг 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2 раза в сутки. При в/в введении требуетсясуточная доза дигоксина 0,75 мг в 3 введения. Дигитализация достигается в среднем через 2-3 суток.Затем переводят пациента на поддерживающую дозу 0,25-0,5мг/сут. при назначении препарата внутрь и 0,125-0,25 мг при в/в введении. При медленной дигитализации лечение начинают сразу с поддерживающей дозы(0,25-0,5 мг в сутки в 1 или 2 приёма). Дигитализация в этом случае наступает через неделю у большинства больных. Больным с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам назначают меньшие дозы и проводят дигитализацию в медленном темпе.
Дигитоксин.
Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность - 100 %; начало действия - через 2-3 ч, максимальный эффект - через 8-14 ч, продолжительность действия - до 14 дней. Связь с белками плазмы крови - 90-97 %. Метаболизируется в печени. Однако большая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется. Кишечно-печеночная рециркуляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени. Экскретируется с мочой и желчью. Кумулируется в организме.
Особенности назначения. Взрослым назначают по 0,05-0,1 мг на приём 3-4 раза в сутки.Высшие дозы для взрослых: разовая 0,1 мг, суточная 0,5мг.
Строфантин .
Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность - не более 5 %. Применяется только парентерально. При в/в введении: начало действия - через 2-10 мин, максимальный эффект - через 15- 30 мин, продолжительность действия - 1,5-3 ч и более. Выводится с мочой в неизмененном виде. Не кумулируется в организме.
Особенности назначения . Режим дозирования устанавливают индивидуально. При среднем темпе дигитализации в период насыщения обычно вводят по 1 мл(0,25мг) 2 раза в сутки(с интервалом 12 ч). Продолжительность периода насыщения составляет в среднем 2 дня. При необходимости можно ввести дополнительную дозу препарата 0,1-0,15мг с интервалом от 0,5 до 2 часов. Суточная доза не должна превышать 1мг,что соответствует 4мл раствора д/ инъекций. Длительность периода насыщения и адекватность дозы оценивается по клиническому эффекту препарата. Поддерживающая доза Строфантина,как правило,не превышает 0,25мг(1мл) в сутки. Внутривенное введение препарата следует проводить медленно.
Показания к применению:
Острая и хроническая сердечная недостаточность, развившаяся вследствие нарушения сократительной функции сердца (например, на фоне миокардита, постинфарктного коронарокардиосклероза и т.д.) или перегрузки сердца кровью (например, на фоне недостаточности клапанного аппарата сердца и т.д.). Однако следует помнить, что сердечные гликозиды малоэффективны, а в некоторых случаях и противопоказаны: при сердечной недостаточности, развившейся в результате перегрузки сердца давлением - например, при коарктации аорты, стенозе легочной артерии. Сердечные гликозиды также не эффективны при сердечной недостаточности, вызванной амилоидозом сердца, экссудативным перикадитом, опухолями сердца и т.д.
Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.
Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоянную форму.
Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной аритмии. В основе антиаритмического действия сердечных гликозидов лежит их отрицательное дромотропное действие, т.е. способность замедлять время проведения импульса по предсердиям сердца и АВ-узлу.
Противопоказания:
Относительные: резкая брадикардия; групповая экстрасистолия; выраженная гипокалиемия; выраженная гиперкальциемия; АВ-блокада II-III степени.
Абсолютные: гипертрофическая кардиомиопатия; интоксикация сердечными гликозидами; синдром WPW (сердечные гликозиды, снижая проведение по атриовентрикулярному узлу, облегчают проведение импульсов по добавочным проводящим путям в обход атриовентрикулярного узла и, тем самым, провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии); тиреотоксикоз; желудочковая экстрасистолия; фибрилляция желудочков сердца; амилоидоз сердца; клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса.
Особую сложность представляет вопрос использования сердечных гликозидов при остром инфаркте миокарда. Сердечные гликозиды, повышая сократительный статус сердечной мышцы, увеличивают потребность сердца в кислороде и могут способствовать увеличению зоны ишемического повреждения. Кроме того, повышая тонус коронарных артерий, они могут ухудшить кровоснабжение ишемизированных отделов миокарда и также увеличить зону ишемического повреждения. Поэтому при остром инфаркте миокарда их применяют только по жизненным показаниям, требующим экстренного повышения сократительного статуса сердечной мышцы (отек легких, кардиогенный шок), т.е. в тех случаях, когда другие ЛС неэффективны.
Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп
Ввиду развития гипокалиемии сердечные гликозиды опасно комбинировать с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС. Помимо этого возможно развитие гиперкальциемии и гипомагниемии. Адреномиметики (адреналин, норадреналин и др.), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердечным гликозидам и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Нестероидные противовоспалительные ЛС (ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин и др.), антиарит-мик.ІА класса хинидин, прямые (гепарин) и непрямые (неодику-марин, синкумар, фенилин и др.) антикоагулянты, сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др.) вытесняют сердечные гликозиды из связи с белками плазмы крови, увеличивают концентрацию их свободной фракции и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Антацидные ЛС (альмагель, маалокс и др.), антилипидемическое ЛС холестирамин, антибиотики - аминогликозиды и тетрациклины, образуют в кишечнике с сердечными гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.
ЛС - индукторы метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию сердечных гликозидов в печени и понижают их эффективность.
Синергистами сердечных гликозидов являются препараты калия, витамины группы В, Е, анаболические стероиды (неробол и др.), калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Их комбинация рациональна. Совместное назначение сердечных гликозидов с калийсберегающими мочегонными ЛС рационально для профилактики гипокалиемии. В тех случаях, когда у больных с НК эффект сердечных гликозидов недостаточен, возможна их комбинация с ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС.
Признаки гликозидной интоксикации
Замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I-III степени; предсердная экстрасистолия; желудочковая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении; фибрилляция желудочков сердца; остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца); диспепсические расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея); токсическое воздействие на ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в нижней части лица, судороги, галлюцинации и т.д.
Все эти побочные эффекты связаны с передозировкой сердечных гликозидов, которая обусловлена их крайне малой терапевтической широтой. Практически те или иные симптомы интоксикации сердечными гликозидами возникают у каждого четвертого пациента, получающего препараты данной группы.
По интенсивности клинического проявления интоксикацию сердечными гликозидами подразделяют на 3 степени .
I степень токсичности (легкая) проявляется умеренной брадикардией, слабостью; на ЭКГ отмечается удлинение интервала PQ, незначительное снижение сегмента SТ (в этом случае отмена сердечных гликозидов не требуется, необходимо лишь корректировать их дозы).
II степень токсичности (средняя) проявляется: анорексией, тошнотой, диареей, головными болями, болями в нижней половине лица, брадикардией; на ЭКГ отмечается АВ-блокада I-II степени,резкое снижение сегмента ST, инверсией зубца Т, экстрасистолия. Первая медицинская помощь: отмена препарата, промывание желудка, прием per os - танина, активированного угля, солевых слабительных. Освобождение ЖКТ от сердечных гликозидов проводится при любых способах их введения, так как они выделяются в кишечник с желчью, где благодаря кишечно-печеночной рециркуляции вновь всасываются в кровь. Помимо этого в/м вводят унитиол (5-10 мл 5 %-го раствора), который образует с сердечными гликозидами неактивный комплекс, выводящийся с мочой, а также препараты калия или поляризующую смесь.
III степень токсичности (тяжелая) проявляется симптомами сердечной и коронарной недостаточности, неудержимой рвотой, нарушениями зрения (нечеткость изображения, желтые и зеленые пятна, светящийся ореол вокруг отдельных предметов, диплопией, т.е. двоением в глазах); афазией (нарушением речи), галлюцинациями, судорогами; на ЭКГ отмечается АВ-блокада III степени, предсердная и узловая экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия. Первая медицинская помощь: отмена сердечных гликозидов; назначение негликозидных кардиотоников (допамин, глюкагон); в/м унитиол (5-10 мл 5 %-го раствора); поляризующая смесь, соли магния; ЛС, понижающие в крови и миокарде содержание ионов Са++ - натрия цитрат или трилон Б; ЛС, устраняющие симптомы интоксикации: противорвотные, антиаритмики (лидокаин, верапамил, атропин), при гипотонии - мезатон, при судорогах, бреде, галлюцинациях - аминазин, фенобарбитал и др.
Негликозидные кардиотонические лекарственные средства
К негликозидным кардиотоническим ЛС относятся препараты, обладающие различными механизмами действия и неоднородные по своей химической структуре. Их можно классифицировать следующим образом:
ЛС, повышающие в клетке уровень цАМФ (амринон, милринон);
стимуляторы β 1-адренорецепторов (допамин, добутамин); стимуляторы глюкагоновых рецепторов миокарда (глюкагон).
Лекарственные средства, повышающие уровень цАМФ
Отдельные препараты (Амринон,милринон)
Препараты этой группы {амринон, милринон) тормозят активность фермента цАМФазы, разрушающей в клетках цАМФ. В результате этого содержание цАМФ в сократительных кардиомиоцитах возрастает; цАМФ запускает в клетке ряд сложных биохимических процессов, результатом которых является выход ионов Са++ из внутриклеточных депо. Увеличение содержания в цитозоле свободных ионов Са++ ведет к существенному увеличению сократимости сердечной мышцы, т. е. положительному инотропному эффекту.
Помимо положительного инотропного действия, препараты этой группы оказывают прямое миолитическое действие, понижают тонус гладкой мускулатуры артериол и вен, тем самым снижают пред- и постнагрузку на миокард. Положительной особенностью действия препаратов является то, что увеличение минутного объема сердца происходит без увеличения ЧСС, т.е. без повышения потребности сердца в кислороде. Препараты этой группы также понижают давление в легочной артерии.
Фармакокинетика. Плохо всасываются в ЖКТ. Применяются только парентерально - в/в; начало действия после введения - через 1-2 мин, максимальный эффект - через 5-10 мин после начала инфузии, продолжительность действия после окончания инфузии - 10- 20 мин. Метаболизируются в печени. Выводятся с мочой.
Особенности назначения.
Амринон. Вводят в/в. Перед ведением раствор амринона в ампулах разводят в изотоническом растворе натрия хлорида (но не глюкозы). Разведенный раствор может храниться не более 24 ч. Для получения быстрого терапевтического эффекта вводят сначала по 0,5 мг/кг со скоростью около 1 мг в секунду. Затем инъекции в дозе 0,5-1,5 мг/кг с той же скоростью можно повторять с промежутками 10-15 мин. В дальнейшем проводят инфузию из расчета 5-10 мкг (0,005-0,01 мг) на 1 кг массы тела в минуту. Максимальной суммарной дозы в течение часа, равной 4 мг/кг, обычно достаточно для получения выраженного терапевтического эффекта. Возможно также проведение сразу непрерывной инфузии по 30 мкг/кг в минуту в течение 2-3 ч. Скорость введения подбирают индивидуально для каждого больного. Общая суточная доза не должна превышать 10 мг/кг Вводить растворы нужно строго в/в, так как возможно сильное раздражение окружающих тканей.
Милринон.Вводят внутривенно сначала (“нагрузочная доза”) из расчета 50 мкг/кг (0,05 мг/кг) на протяжении 10 мин (в пределах 0,5 мкг/кг в минуту). Поддерживающая доза - 0,375-0,75 мкг/кг в минуту от совокупной дозы 1,13 мг/кг в день. Длительность введения в зависимости от эффекта 48-72 ч.
Лечение должно проводиться под тщательным контролем артериального давления. При нарушении функции почек назначают в уменьшенных дозах. При гипокалиемии (понижении уровня калия в крови) надлежит давать продукты калия.
Показания к применению
Кратковременная (не более суток) терапия тяжелых форм НК у пациентов, не поддающихся лечению другими кардиотоническими ЛС. Однако при острой сердечной недостаточности, развившейся на фоне ОИМ, препараты этой группы не применяют ввиду их проаритмического действия.
Противопоказания
Тяжелые формы стеноза аорты; субаортальный стеноз у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией; недавно перенесенный инфаркт миокарда.
Побочные эффекты
Гипотония (при совместном применении с периферическими вазодилататорами); проаритмическое действие; нарушение функции печени; тромбоцитопения.
Сердечные гликозиды усиливают кардиотонический эффект амринона и милринона, однако при этом возрастает риск гликозидной интоксикации ввиду развития гипокалиемии. Милринон фармацевтически несовместим с петлевыми диуретиками фуросемидом и буметамидом.
Стимуляторы глюкагоновых рецепторов
Отдельные препараты
Глюкагон
Глюкагон - это полисахарид, вырабатывающийся альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Является физиологическим антагонистом инсулина, повышает содержание сахара в крови. Этот эффект связан с его способностью стимулировать глюкагоновые рецепторы I типа (G1), расположенные на мембранах клеток печени и скелетной мускулатуры, в результате чего в этих клетках происходит быстрый распад гликогена до глюкозы.
Глюкагон также обладает способностью стимулировать глюкагоновые рецепторы II типа (G2), расположенные в миокарде. Их стимуляция приводит к усилению сократительной способности миокарда, увеличению ЧСС, повышению автоматизма синоатриального и атриовентрикулярного узлов, улучшению проведения по проводящей системе сердца, расширению коронарных сосудов. В основе кардиотонического действия глюкагона лежит его способность опосредованно увеличивать концентрацию цАМФ в кар диомиоцитах, т.е. глюкагон действует подобно β1-адреностимуляторам, но реализует свои эффекты не через β-рецепторы, а через глюкагоновые рецепторы.
В связи с гипергликемической активностью глюкагон увеличивает выход ионов К+ из клеток в кровь, однако в связи с рефлекторным увеличением выработки инсулина калий вновь входит в клетки миокарда и уровень его в крови уменьшается.
Помимо этого, глюкагон обладает противоаритмической и спазмолитической активностью, способствует высвобождению катехоламинов.
Фармакокинетика. Обладает низкой биодоступностью. Применяется только парентерально. При в/в введении: начало действия - через 45-60 с, максимальный эффект - через 2-5 мин, продолжительность действия после окончания инфузии - 10-25 мин. При в/м введении: начало действия - через 4-7 мин, максимальный эффект - через 9-17 мин, продолжительность действия - 12-32 мин, Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью и мочой.
Особенности назначения
В качестве кардиотонического средства - в/в струйно 0,005-0,15 мг/кг (при
передозировке B блокаторов); 2 мг в/в (при передозировке антагонистов ионов Са++), а затем в/в капельно со скоростью 1-5 мг/час (поддерживающая доза подбирается индивидуально в зависимости от тяжести состояния больного).
Показания к применению
Острая НК, вызванная передозировкой β-адреноблокаторов и антагонистов ионов Са++; гипогликемическая кома; обструкция пищевода инородными телами.
Противопоказания
Гипергликемия; инсулинома,- так как возможно развитие парадоксальной гипогликемии; феохромоцитома - в связи с выбросом катехоламинов возможно развитие гипертонического криза.
Побочные эффекты
Тошнота, рвота (редко). Осторожно следует применять пациентам с легочным сердцем ввиду возможности повышения давления в малом кругу кровообращения и больным, страдающим сахарным диабетом.
Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп
Глюкагон усиливает действие непрямых антикоагулянтов (неодикумарин, синкумар, фенилин и др.).
Стимуляторы β-адренорецепторов
Отдельныепрепараты
(Добутамин,добутрекс,допамин,дофамин)
Допамин
Механизм действия препарата связан с его способностью стимулировать специфические рецепторы симпатической нервной системы: в минимальных дозах (0,5-2 мкг/кг) стимулирует допаминергические рецепторы, в средних (2-10 мкг/кг) -> (β-адренореактивные рецепторы, а в высоких (более 10 мкг/кг) - α-адренорецепторы.
Действуя как агонист (β1-адренореактивных рецепторов, допамин оказывает положительное инотропное действие и увеличивает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов, что приводит к повышению сократимости миокарда, увеличению работы сердца, подъему систолического АД. За счет сопутствующего увеличения ЧСС повышается потребность сердца в кислороде. Важной отличительной способностью допамина является его влияние на функциональное состояние почек - препарат расширяет почечные сосуды, увеличивает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, натрийурез и диурез.
Однако с увеличением дозы препарата выше 10 мкг/кг за счет стимулирующего влияния на α-адренорецепторы препарат может пызвать сужение почечных артерий и уменьшить количество выделяемой мочи. Параллельно с этим у пациентов, страдающих хронической недостаточностью кровообращения, уменьшается сердечный выброс за счет возрастания ОПС. Вместе с тем, у пациентов с нормальной сократительной функцией сердечной мышцы повышение дозы препарата сопровождается подъемом систолического и диастолического АД, усилением сократимости миокарда и увеличением ударного объема.
Фармакокинетика . Начало действия - через 1-5 мин от момента начала инфузии, максимальный эффект в отношении сердечно-сосудистой системы - с 10-й минуты инфузии, в отношении влияния на функцию почки - с 30-й минуты. Продолжительность действия - 5-10 мин после прекращения инфузии. Препарат метаболизируется в печени, почках, плазме крови. Около 25 % препарата метаболизируется в нервных окончаниях симпатических нервов до норадреналина. Выводится почками.
Особенности назначения
Препарат вводится только в/в (для инъекции лучше использовать крупную вену). Начальная скорость инфузии 2-5 мкг/кг/мин. Затем, в зависимости от фармакологического эффекта, но не ранее, чем через 10 мин, постепенно увеличивают дозу до 25, реже - до 50 мкг/кг/мин. Следует помнить, что при скорости введения выше 5 мкг/кг/мин возможно увеличение давления в системе легочной артерии, увеличение числа сердечных сокращений и за счет положительного батмотропного действия препарата - развитие экстрасистолии. При появлении экстрасистол, тахикардии, повышении диастолического артериального давления и/или уменьшении количества выделяемой мочи (менее 0,3 мл/мин) скорость инфузии замедляют или постепенно прекращают введение препарата.
В случае недостаточного влияния препарата на экскреторную функцию почек пациентам с острой почечной недостаточностью в/в капельно вводят фуросемид со скоростью 10-15 мг/кг/ч или100-200 мг каждые 6-8 ч.
Длительность инфузии допамина - от нескольких часов до нескольких суток.
Для инфузии препарат готовят следующим образом: ампулу содержащую в 5 мл раствора 200 мг препарата, разводят в 250 мл или 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 %-го раствора глюкозы. При этом в первом случае концентрация препарата составляет 800 мкг/мл, а во втором - 400 мкг/мл. Дл того, чтобы скорость инфузии при массе тела пациента 70 кг составляла 5 мкг/кг/мин, допамин, разведенный в 250 мл, вводят со скоростью 2-3 капли в 1 мин, а допамин, разведенный в 500 мл - со скоростью 5 капель в 1 мин. Следует избегать попдания препарата под кожу ввиду возможности развития некроз. В том случае, если произошло попадание допамина под кожу, место попадания обкалывают 1 мл α-адреноблокатора фентоламина, растворенным в 10 мл изотонического раствора хлорид натрия.
Показания к применению.
Резистентная (устойчивая) к обычной терапии сердечная недостаточность.
Почечная недостаточность, в том числе и острая почечная недостаточность.
Шок различного генеза: кардиогенный, постоперационный, пнфекционно-токсический, анафилактический, гиповолюмический. При гиповолюмическом шоке перед введением допамина необходимо восстановить объем циркулирующей крови.
Острая сердечно-сосудистая недостаточность.
Противопоказания
Феохромоцитома. Нарушения ритм
Побочные эффекты
Большие дозы вызывают спазм периферических сосудов, тахикардию, желудочковую экстрасистолию, появление узлового ритма, стенокардические боли, нарушение дыхания, головную боль, психомоторное возбуждение и другие признаки адреномиметического действия.
Методы их профилактики
Различные типы гиповолемий необходимо устранить перед началом проведения терапии допамином. Во время инфузии следует проводить постоянный мониторинг кровяного давления, электрокардиограммы, скорости выделения мочи. Гипоксия, гиперкапния и ацидоз снижают эффективность допамина и увеличивают вероятность побочных эффектов, поэтому лечение допамином необходимо проводить совместно с коррекцией этих состояний. Инфузия допамина может быть уменьшена или прекращена при чрезмерном увеличении кровяного давления, снижении диуреза, развитии аритмии. При случайном попадании лекарственного препарата из сосудов в ткани возможет местный некроз. При этом немедленно следует произвести локальную инфильтрацию фентоламином в солевом растворе (5-10 мл фентоламина в 10-15 мл 0,9% раствора NaCl).
Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп
Не следует совместно применять допамин с антидепрессантами - ингибиторами МА (инказан, ниаламид), а также с циклопропаном и галогенсодержащими средствами для наркоза (фторотан, трихлорэтилен). До памин несовместим с алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др.). Допамин усиливает эффекты адреномиметиков и петлевых диурети
Добутамин
В основе механизма действия препарата лежит его способность оказывать прямое стимулирующее действие на β-адренореактивные рецепторы миокарда. На α-адренорецепторы в среднетерапевтических дозах практически не влияет. Оказывает выраженное положительное инотропное действие, т.е. обладает кардиотоническим эффектом. Положительное хронотропное действие выражено слабо. Вследствие этого, так как препарат не вызывает значимого изменения частоты сердечных сокращений, при его введении потребность миокарда в кислороде существенно не увеличивается. На тонус сосудов почек не влияет, однако вследствие увеличения ударного и минутного объемов сердца кровоснабжение почек может увеличиться. Препарат не влияет на уровень диастолического АД, но несколько повышает уровень систолического АД. Однако следует помнить, что у пациентов с высокими цифрами АД в анамнезе возможно существенное увеличение АД. Фармакокинетика. Начало действия - через 1-2 мин от момента начала инфузии, максимальный эффект - с 10-й минуты, продолжительность действия после окончания инфузии - 3-10 мин. Метаболизируется в печени, выводится с мочой.
Особенности назначения
Препарат вводят только внутривенно капельно. Начальная скорость инфузии 2,5-5 мкг/ кг/мин, затем в зависимости от фармакологического эффекта, но не ранее, чем через 10 мин, дозу повышают до 10-15 мкг/кг/ мин. Максимальная скорость введения 20 мкг/кг/мин. Однако обычно максимальную дозу определяют по уровню частоты сердечных сокращений (ЧСС не должна увеличиваться более чем на 10-15 %). Длительность введения - от нескольких минут до нескольких часов.
Для инфузии препарат готовят следующим образом. Сначала во флакон 20 мл, содержащий 250 мг добутамина, вводят 10 мл физиологического раствора хлорида натрия или 5 %-го раствора глюкозы, если препарат полностью не растворился, добавляют еще 10 мл растворителя. После полного растворения препарата его разводят в 250 или 500 мл того же растворителя, а чтобы скорость введения составляла 5 мкг/кг/мин, следует в одну минуту вводить 0,005 мл первого или 0,01 мл второго раствора. При пересчете на вес пациента массой 70 кг скорость введения добутамина, растворенного в 250 мл, составляет приблизительно 20 капель в 1 мин, а в 500 мл - 40 капель в минуту.
Показания к применению.
Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности.
Острая сердечная недостаточность при остром инфаркте миокарда и кардиогенном шоке; в тех случаях, когда при кардиогенном шоке добутамин неэффективен (как правило, на фоне резкой гипотонии), его инфузию можно сочетать с инфузией допамина (доза 7,5 мкг/кг в 1 мин), в этом случае происходит суммация их положительного инотропного действия, улучшается кровоток в почках, а α-адреностимулирующее действие допамина, как правило, ослабляется.
Острая сердечная недостаточность некардиогенного генеза, т.е. острая сердечная недостаточность, вызванная не патологией сердца, а например, сепсисом или гиповолюмией. В этих случаях препарат будет эффективен, если среднее АД выше 70 мм рт. ст., а гиповолюмия компенсирована.
Противопоказания
Гипертрофический субаортальный стеноз, тампонада сердца, гиповолемия.
Побочные эффекты
При применении препарата возможны тахикардия, повышение артериального давления, эктопические желудочковые аритмии, а также тошнота, головная боль, боль в области сердца. Эти явления проходят при уменьшении скорости
Методы их профилактики
До начала введения необходима коррекция гиповолемии путем переливания цельной крови или плазмозамещающих жидкостей. Во время лечения обязателен постоянный контроль АД, давления заполнения желудочков, центрального венозного давления, давления в легочной артерии, ЧСС, ЭКГ, ударного объема, температуры тела и диуреза. Желателен мониторинг уровня калия в сыворотке крови. При лечении больных сахарным диабетом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.
Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп
Фармакологически несовместим с (β-адреноблокаторами, так как возможно резкое развитие ОПС. Противопоказано совместное применение с антидепрессантами - ингибиторами МАО (инказан, ниаламид и др.). Добутамин является синергистом натрия нитропруссида. Фармацевтически несовместим с этанолом и растворами щелочей (например, натрия гидрокарбонатом).
Список используемой литературы:
1.С.А.Крыжановский «Клиническая фармакология»-2001 г.
2.Справочник Видаль.-1996 г.
3.Регистр лекарственных средств России.-2009 г.
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на №+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na4 и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, a Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный №+/Са2~-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2* из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспе-
чивает кардиотонический эффект. q Ионы Са2+взаимодействуют с тро-
пониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).
Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное1 действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает бради-кардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механоре-цепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р- Р.
Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо-тропное"действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовен-трикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал P-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.
В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).
При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджас устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).
Показания к применению сердечных гликозидов
Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при па-роксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).
Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.
Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликози-ды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возмож-ность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде). Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаше это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется карди-альными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудоч-ковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.
Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота1, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания. Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными глико-зидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам»2. Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксичес-кого действия сердечных гликозидов.
Кардиотиноческие средства негликозидной структры
Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са2*
1. Средства, стимулирующие р-адренорецепторы Дофамин Добутамин
2. Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон
Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией Р-адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно уве-личивается концентрация ионов кальция. В итоге - возрастает сила сердечных сокращений.
Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует а- и р-адрено-цепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции р-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиоген-ном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.
Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся р,-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью. Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.
Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.
Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.
В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на создание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кровообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Частично этим требованиям удовлетворяют амринон и милринон. Они повышают содержание цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. блокируют процесс инактивации цАМФ. Накопление цАМФ способствует повышению концентрации ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным эффектом. Таким образом, по механизму действия эти препараты отличаются от сердечных гликозидов и катехоламинов.
Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.
Антиангинальные средства
Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде
Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду
Органические нитраты Нитроглицерин Сустак Тринитролонг Нитронг Эринит Нитросорбид Изосорбида мононитрат Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа Верапамил Дилтиазем Нифедипин Активаторы калиевых каналов Никорандил Разные средства Амиодарон
В-Адреноблокаторы Коронарорасширяющие средства
Анаприлин миотропного действия
Талинолол Дипиридамол
Атенолол
Метопролол
Брадикардические препараты Средства рефлекторного действия,
Ивабралин устраняющие коронаросназм
Апинидин Валидол
Фалипамил
Следует однако отметить, что фармакотерапия стенокардии носит комплексный характер. Поэтому, помимо указанных антиангинальных средств, применяются и другие вещества с иной направленностью действия. Могут быть названы следующие группы лекарственных средств, используемые при данной патологии.
Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.
Кардиопротекторные средства.
Средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 19.1).
Гиполипидемические средства (см. главу 22).
Психотропные средства (см. главы 11.2 и 11.4).
Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены > артерии > артериолы и капиллярные сфинктеры.
В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксируюшему фактору (N0). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азо та, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Са2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов (рис. 14.7).
Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диас-толического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндо-кардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии1. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов (схема 14.2.).
Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).
Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых при-емов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает возникать. При применении нитроглицерина, особенно при его передозировке, возможно чрезмерное снижение артериального давления вплоть до коллапса. Привыкание к нитроглицерину возникает лишь в случае его длительного непрерывного применения (например, при внутривенной инфузии привыкание развивается в течение 24 ч). При периодическом использовании препарата это не имеет практического значения.
Быстро и кратковременно действующий нитроглицерин предназначен для купирования уже возникшего приступа стенокардии. Его вводят обычно под язык в таблетках, или капсулах (последние содержат масляный раствор нитроглицерина; капсулу следует раздавить зубами), или в виде спиртового раствора (по 1-2 капли на кусочке сахара). Нитроглицерин быстро всасывается (действие его начинается через 2-3 мин) и устраняет (купирует) приступ стенокардии. Эффект непродолжителен (до 30 мин). Имеется также лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии). Кроме того, выпускается нитроглицерин в баллончиках для ингаляционного введения.
Препараты нитратов пролонгированного действия
Для предупреждения приступов стенокардии применяют препараты нитроглицерина пролонгированного действия. Созданы особые микрокапсулирован-ные и другие лекарственные формы, обеспечивающие его постепенное всасывание. Одним из таких препаратов является сустак - нитроглицерин в виде постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь. Действие начинается через 10-15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч). Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме нитроглицерина. Аналогичным по продолжительности действия (3-4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде полимерной пластинки на десну. Более продолжителен эффект нитрон га (до 7- 8 ч). Принимают его внутрь в таблетках. Длительное действие оказывает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15-30 мин и продолжается до 5 ч. Используют также пластыри с нитроглицерином. Следует учитывать, что при применении пластыря с нитроглицерином, обеспечивающего постоянное поступление препарата в организм, привыкание развивается быстро - в течение 8-24 ч. Поэтому пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обычно на 8-10 ч), затем делают интервал в 12 ч. Это обеспечивает сохранение эффективности нитроглицерина в указанной лекарственной форме.
Привыкание, а также лекарственная зависимость могут возникать у сотрудников фармацевтических и военных предприятий, работающих с нитроглицерином.
К нитратам длительного действия относятся также нитросорбид (изосорбида динитрат)1, эринит (пентаэритритил тетранитрат, нитропен-тон) и изосорбида мононитрат (моночинкве). Их эффективность несколько меньше, чем про-лонгированных препаратов нитроглицерина. При приеме внутрь действие наступает примерно через 30 мин и продолжается 1-4 ч. Для нитросорбида и изосорбида мононитрата выпускаются и таблетки пролонгированного действия (6-8 ч). Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо. Побочные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в меньшей степени. Возможны диспепсические явления. При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам.
Внедрение и использование УМК «Изучаем русский язык» в двуязычной образовательной среде
Система образования в индии как фундамент знаний и жизни
Роман Вишневский – трейдер и владелец брокерской компании
Николай Кольцов – биолог из будущего