Паклитаксел условия хранения. Паклитаксел побочные действия после химиотерапии отзывы

Фармакокинетика препарата Паклитаксел «Эбеве»

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг / м 2 и 175 мг / м 2 . Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л / ч м 2 . Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м 2 , что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг / м 2 до 175 мг / м 2) максимальная концентрация в плазме крови максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой AUC → ∞ увеличились на 75% и 81%.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг / м 2 путем 3-часовых инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составил 1530 нг / мл (диапазон 761-2860 нг / мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой - 5619 нг ч / мл (диапазон 2609-9428 нг ч / мл), клиренс - 20,6 л / ч м 2 (диапазон 11-38 л / ч м 2), объем распределения - 291 л / м 2 (диапазон 121- 638 л / м 2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубьектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаки кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было обнаружено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3"-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3 "р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовой инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг / м 2 путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Основные физико-химические свойства

Прозрачная бесцветная или светло-желтый раствор.

Показания к применению препарата Паклитаксел

• Рак яичников (химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме болезни или при остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).
• Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами, первичная химиотерапия местно или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на станда стантную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклинами).
• Распространенный немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

Противопоказания при применении препарата Паклитаксела

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к масла касторовым полиэтоксилеванным. Паклитаксел противопоказан в период беременности и лактации. Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1 × 109 / л), тромбоцитопения (<100 × 109 / л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Способ применения и дозы препарата Паклитаксела

До начала лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например, по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или (8-20 мг перорально в случае саркомы Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12:00 до введения паклитаксела. При внутривенном введении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (Или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела

Паклитаксел можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Дозу и схему применения препарата подбирают индивидуально.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием кортикостероидов, блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов. Рекомендуемая схема премедикации - 20 мг дексаметазона (или его эквивалента) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Паклитаксела «Эбеве», 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксела «Эбеве» .

Химиотерапия первой линии рака яичников
Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела в течение 3-часовой в/в инфузии или в дозе 135 мг/м 2 в течение 24-часовой в/в инфузии, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 . Интервалы между курсами - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 в/в в течение 3 ч.4 курса с интервалами между курсами - 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

В случае комбинированного применения с доксорубицином (в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела), паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

В случае комбинированного применения с трастузумабом, паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии с интервалом между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предшествующие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии, после этого вводят цисплатин в дозе 80 мг/м 2 .Интервалы между курсами - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши на фоне СПИД

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м 2 путем 3-часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами - 2 недели.
Последующие дозы паклитаксела устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥1500 клеток/мкл (≥1000 клеток/мкл в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня > 100000 клеток/ммЗ (> 75000 клеток/мм3 в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл на протяжении 7 суток и более) или тяжелая периферическая невропатия, следующие дозы уменьшают на 20% (25% в случае саркомы Капоши).

В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Правила приготовления раствора для инфузий

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксела «Эбеве», следует пользоваться оборудованием, которое не содержит ПВХ: например из стекла, полипропилена или полиолефина.

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0.3 до 1.2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя. При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 мкм).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела «Эбеве», 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 ч в случае хранения при температуре 25°С и 14 сут в случае хранения при температуре 5°С. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется сразу после приготовления, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2° до 8°С, если только раствор не готовился в контролируемых асептических условиях.

Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания.
Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Побочные действия от препарата Паклитаксел

Применение препарата Паклитаксела «Эбеве», может вызвать Побочные действия:

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кровотечение; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая невропатии), парестезии; редко - моторная невропатии (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность выполнения точных движений); очень редко - вегетативная невропатии (приводящая к паралитическое непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, спутанность сознания, атаксия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, снижение АД; нечасто - кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, AV-блокада, обморок, повышение АД, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, тромбофлебит; очень редкие - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, шок.

Со стороны органов чувств: очень редко - поражения зрительного нерва и / или нарушения зрения (мерцательная скотома), потеря слуха, шум в ушах, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральные выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность, лучевой пневмонит в больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии; очень редкие - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек; редко - панкреатит, перфорация кишечника, ишемического колит; очень редко - анорексия, запор, мезентериальные тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, асцит, нейтропенический колит, некроз печени, печеночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летального исхода).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - преходящее небольшие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечиванием ногтевого ложа) редко - зуд кожных покровов, высыпания, эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона (изъязвления слизистой оболочки полости рта, горла, глаз, половых органов, других участков кожи и слизистых оболочек), эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизиса.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Со стороны иммунной системы: очень частые - инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей); нечасто - серьезные реакции гиперчувствительность, требующие принятия терапевтических мер (а именно, снижение АД, ангионевротический отек, респираторные дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, выраженное потоотделение, повышение АД) редко - анафилатоидные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации ЩФ, билирубина, креатинина в сыворотке крови.

Местные реакции: часто - боль, локализованный отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: редко - астения, повышение температуры тела, дегидратация, общая слабость.

Противопоказания при мспользовании препарата Паклитаксел

Противопоказаниями к применению препарата Паклитаксела «Эбеве», являются :

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим препаратам, лекарственная форма которых включает масло касторовое полиоксильное;
• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл при саркоме Капоши у больных СПИД; беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью применяют у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч.после химио- или лучевой терапии), печеночной недостаточностью, острых инфекционными заболеваниями (в т.ч.опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелым течением ИБС, с инфарктом миокарда в анамнезе, при аритмии.

Применение в период беременности или кормления грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно воздействовать на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

В случае необходимости, провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Дети и препарат

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Особенности применения препарата Паклитаксел

Лечение паклитакселом следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином, паклитаксел следует вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензии (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосередкованимы реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 109 / л (≥ 1,0 × 109 / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 109 / л (≥ 75 × 109 / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м 2). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (на 25% в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты

Препарат содержит масло касторовое полиоксильное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, особенно у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25%.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить в цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между приемами паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у человека есть CYP2C8-опосредованное преобразования паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Несовместимость с препаратом Паклитаксел

Масло касторовое полиоксильное, которое входит в состав Паклитаксела «Эбеве», может вызвать выщелачивание диетилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации масла касторового. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупорен пробкой из галобутилового каучука с фторполимерных покрытием и алюминиевым обжимным колпачком; по 5 мл (30 мг) или 16,7 мл (100 мг), или 25 мл (150 мг), или 35 мл (210 мг) или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Формула: C47H51NO14, химическое название: ]-бета-(бензоиламино)-альфа-гидроксибензолпропановой кислоты 6,12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодекабензоксет-9-иловый эфир.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства растительного происхождения.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Паклитаксел является алкалоидом, который получен из коры тисового дерева; его также получают синтетическим и полусинтетическим путем. Паклитаксел оказывает антимитотическое цитотоксическое действие. Паклитаксел стабилизирует и активирует сборку микротрубочек из тубулиновых димеров, предохраняет их от деполимеризации. В результате происходит угнетение динамической реорганизации микротубулярной сети в период митоза и в интерфазе. Паклитаксел индуцирует аномальное расположение множественных астеров (звездчатые сгущения) в течение митоза и микротрубочек в виде пучков в течение всего клеточного цикла. Паклитаксел дозозависимо подавляет костномозговое кроветворение.
Параметры фармакокинетики паклитаксела определялись при введении препарата в течение 24 и 3 часов в дозах 175 и 135 мг/м2. После внутривенного введения в дозе 135 мг/м2 в течение 3 часов максимальная концентрация составляла 2170 нг/мл, значение площади под кривой концентрация - время - 7952 нг/ч/мл; при введении в течение суток той же дозы эти значения составили 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Значения площади под кривой концентрация - время и максимальной концентрации являются дозозависимыми. После внутривенного введения в дозе 175 мг/м2 в течение 3 часов максимальная концентрация увеличивается на 68%, значение площади под кривой концентрация - время - на 89%; при введении в течение суток той же дозы эти значения увеличиваются на 87% и на 26% соответственно. При концентрации препарата 0,1 – 50 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 89 – 98%. При внутривенном введении паклитаксела динамика уменьшения сывороточной концентрации имеет двухфазный характер: в первой фазе быстро снижается концентрация за счет распределения препарата в ткани и его значительного выведения, вторая фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением препарата из тканей. Время полураспределения препарата из крови в ткани при внутривенном введении составляет примерно 0,5 часа. При инфузии в течение суток кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 227 – 688 л/м2. Паклитаксел легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается в основном в селезенке, печени, поджелудочной железе, кишечнике, желудке, мышцах, сердце. При внутривенном введении (1 – 24 часа) в среднем с мочой препарат выводится в неизмененном виде 1,3 – 12,6%, что указывает на внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени путем гидроксилирования при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3СА4 (с образованием метаболитов 6-альфа, 3-парадигидроксипаклитаксела и 3-пара-гидроксипаклитаксела) и CYP2С8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксела). Выводится в основном с желчью (90%). Диализ не влияет на скорость выведения паклитаксела из организма. Суммарный клиренс и период полувыведения вариабельны (зависят от длительности внутривенного введения и дозы): при длительности инфузии 3 или 24 часа и дозе 135 – 175 мг/м2 средние значения периода полувыведения составляют 13,1 – 52,7 часов, клиренс - 12,2 – 23,8 л/ч/м2. Паклитаксел не кумулирует при повторных инфузиях.
В исследованиях показано, что при внутривенном введении крысам дозы 6 мг/м2 (1 мг/кг) паклитаксел оказывал токсическое действие на плод и снижал фертильность. При внутривенном введении кроликам в дозе 33 мг/м2 (3 мг/кг) во время органогенеза паклитаксел оказывал токсическое действие на эмбрион или плод и самок.
Паклитаксел не проявлял мутагенной активности в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, в тесте Эймса. Паклитаксел оказывал мутагенное действие в тестах in vivo (микроядерный тест у мышей) и in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека).

Показания

Рак молочной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, переходноклеточный рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак головы и шеи, лейкоз, рак пищевода, саркома Капоши у больных СПИДом.

Способ применения паклитаксела и дозы

Паклитаксел вводится внутривенно, в виде 3- или 24-часовой инфузии (препарат разбавляют непосредственно перед введением до концентрации 0,3 – 1,2 мг/мл соответствующими растворами). В зависимости от показаний, схемы химиотерапии, состояния кроветворной системы, проводимой ранее химиотерапии (или ее отсутствия) индивидуально устанавливают режим дозирования.
Необходима осторожность при работе с паклитакселом. Приготовление, хранение и введения препарата должно осуществляться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида. Готовить растворы должен обученный персонал в специально предназначенном для этого месте с соблюдением мер защиты (маски, перчатки и прочее). При контакте паклитаксела со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть слизистые оболочки водой, а кожу - водой и мылом.
При применении паклитаксела вместе с цисплатином вначале необходимо вводить паклитаксел, а потом цисплатин.
Терапию должен проводить врач, который имеет опыт проведения химиотерапии, также обязательно наличие условий, которые необходимы для купирования осложнений. Следует обязательно постоянно контролировать периферическую кровь, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и прочие параметры жизненно важных функций (в особенности при первом введении и в течение первого часа введения).
Чтобы избежать развития тяжелых реакций гиперчувствительности (а также для улучшения переносимости препарата) до введения паклитаксела всем больным проводится премедикация с применением антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, блокаторов гистаминовых H2-рецепторов (например, дексаметазон - 20 мг внутримышечно или внутрь за 6 – 12 часов до введения паклитаксела, дифенгидрамин - 50 мг внутривенно и циметидин - 300 мг (или ранитидин - 50 мг) внутривенно за 0,5 – 1 час до введения паклитаксела). В случае развития тяжелых аллергических реакций введение паклитаксела немедленно прекращают и проводят симптоматическое лечение.
При развитии нейтропении пациентам не стоит вновь назначать паклитаксел до тех пор, пока не восстановится содержание нейтрофилов (не меньше 1,5 10^9/л или при саркоме Капоши не менее 1 10^9/л). При развитии выраженной нейтропении (меньше 0,5 10^9/л), включая сопровождающейся инфекционными осложнениями или длящейся 1 неделю и дольше, или тяжелых нейропатических периферических нарушений в случае необходимости повторных курсов лечения рекомендуется снизить дозу препарата на 20%.
При развитии во время терапии паклитакселом значимых нарушений сердечной проводимости следует начать соответствующее лечение и проводить непрерывный контроль работы сердца при дальнейшем продолжении использования препарата.
Во время терапии и в течение как минимум 3-х месяцев после ее окончания рекомендовано применять надежные методы контрацепции.
При использовании препарата необходимо воздерживаться от деятельности, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций (включая вождение автотранспорта).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к полиоксиэтилированному касторовому маслу), нейтропения (меньше 1,5 10^9/л (развившаяся в процессе терапии или исходная), у пациентов с саркомой Капоши - меньше 1,0 10^9/л (развившаяся в процессе терапии или исходная)), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), беременность, период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Тромбоцитопения, вирусные инфекции (включая ветряную оспу, опоясывающий герпес), печеночная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения после предшествующей лучевой или химиотерапии, нарушения сердечной деятельности (включая инфаркт миокарда в анамнезе, ишемическую болезнь сердца, нарушение проводимости сердца).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование паклитаксела противопоказано при беременности. На время терапии паклитакселом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком).

Побочные действия паклитаксела

Кроветворение: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипогемоглобинемия, кровотечения, фебрильная нейтропения, острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром.
Иммунная система: реакции повышенной чувствительности, приливы крови к лицу, сыпь, озноб, артериальная гипотензия, одышка, тахикардия, артериальная гипертензия, гиперчувствительность замедленного типа, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, анафилактические реакции, анафилактический шок, включая летальные случаи.
Система кровообращения: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, вазодилатация, тахикардия, сердцебиение, обморок, нарушения ритма сердца (бигеминия, желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада), венозный тромбоз, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, тромбофлебит, тромбоз венозных сосудов, отклонения на электрокардиограмме, шок.
Нервная система и органы чувств: периферическая нейропатия, сонливость, парестезия, атаксия, повышенная возбудимость, судорожные припадки типа grand mal, энцефалопатия, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, паралитическая непроходимости кишечника, головокружение, нарушение мышления, депрессия, нарушение походки, гипокинезия, бессонница, гипестезия, изменение вкуса, головная боль, периферическая моторная нейропатия, спутанность сознания, поражение зрительного нерва, звон в ушах, амблиопия, сухость глаз, дефекты поля зрения, расстройства зрения (мерцающая скотома), снижение остроты зрения, повышенное слезотечение, конъюнктивит, снижение слуха по нейросенсорному типу, вертиго.
Дыхательная система: одышка, носовое кровотечение, интерстициальная пневмония, фиброз легких, легочная гипертензия, кашель, эмболия легочной артерии, пневмония, инфекции дыхательных путей, более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Опорно-двигательная система: артралгия, миалгия, боли в спине, боль в костях, судороги в ногах, миастения.
Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота, мукозит, запор, стоматит, боль в животе, снижение или повышение массы тела, непроходимость кишечника, изъязвления слизистой ротовой полости, сухость во рту, мелена, диспепсия, анорексия, эзофагит, острый панкреатит, асцит, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит), нейтропенический энтероколит (тифлит), повышение уровня аспартатаминотрансферазы, билирубина, щелочной фосфатазы, перитонит, некроз печени, печеночная энцефалопатия.
Кожа и придатки кожи: алопеция, сухость кожных покровов, обратимые изменения кожи, эксфолиативный дерматит, сыпь, псориаз, акне, нарушения ногтевой пластины, обесцвечивание ногтевого ложа, нарушение пигментации, эритема, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, онихолизис, рецидив кожных реакций, связанных с облучением.
Прочие: отеки, астения, инфекции мочевыводящих путей, повышение температуры, гриппоподобный синдром, недомогание, озноб, боль в груди, снижение толерантности к инфекциям, тяжелые инфекции, сепсис, септический шок, летальный исход, дегидратация.
Реакции в месте введения: болевые ощущения, пигментация кожи, индурация, эритема, флебит, целлюлит, местный отек.

Взаимодействие паклитаксела с другими веществами

Метаболизм паклитаксела подавляют ингибиторы микросомального окисления (включая циметидин, кетоконазол, циклоспорин, хинидин, лапатиниб и другие препараты). Верапамил замедляет биотрансформацию паклитаксела.
Циметидин, дексаметазон, ранитидин, дифенгидрамин не оказывают влияния на связывание препарата с плазменными белками.
Винкристин, изотретиноин, тенипозид, тестостерон, третиноин, хинидин, циклоспорин, эритромицин, этинилэстрадиол, этопозид ингибируют образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (один из основных метаболитов паклитаксела).
При совместном использовании паклитаксела и амфотерицина B увеличивается риск развития бронхоспазма и гипотензии, поражений почек.
При совместном использовании паклитаксела и бусульфана возрастает риск развития веноокклюзионной болезни печени.
При совместном использовании паклитаксела и винорелбина увеличивается риск развития нейропатии.
При совместном использовании паклитаксела и дакарбазина увеличивается риск поражения печени.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает вероятность осложнений при совместном использовании с паклитакселом.
При совместном использовании паклитаксела и ставудина увеличивает вероятность развития периферической нейропатии.
При инфузии паклитаксела после введении цисплатина отмечалось более выраженное подавление функции костного мозга и уменьшение клиренса паклитаксела приблизительно на 33% при сравнении с обратной последовательностью введения (цисплатин после паклитаксела).
При использовании паклитаксела вместе с доксорубицином может увеличиваться концентрация доксорубицина и его активного метаболита в сыворотке крови.
Введение паклитаксела до эпирубицина увеличивало площадь под кривой концентрация – время эпирубицина. Не наблюдалось изменений фармакокинетики эпирубицина при использовании паклитаксела после эпирубицина.

Передозировка

При передозировке паклитакселом развиваются периферическая нейротоксичность, миелосупрессия, мукозит. Необходимо симптоматическое лечение; специфический антидот неизвестен.

Паклитаксел представляет собой препарат, обладающий противоопухолевыми свойствами, производимый полусинтетическим способом на основе природного сырья получаемого из Taxus baccata, тиса ягодного – красного дерева из семейства тисовых.

Основная область его применения лежит в плоскости тех медикаментозных средств, которые назначаются для проведения химиотерапии пациентам с онкологическими заболеваниями. Данное противоопухолевое средство включается в схемы лечения при злокачественных поражениях легких, гортани, слизистых оболочек носоглотки и ротовой полости, при раке молочной железы, онкологии яичников и т. д.

Этот препарат, будучи мощным митотическим ингибитором, производит стимулирующий эффект на процессы в которых димерные молекулы тубулина вовлекаются в сборку микротрубочек. Использование Паклитаксела также способствует стабилизации их структуры и приводит к снижению темпа динамической реорганизации на стадии интерфазы, что вызывает нарушение клеточной миотической функции. Вследствие его применения индуцируется возникновение создаваемых микротрубочками аномальных скоплений в течение всего цикла жизнедеятельности клеток, а помимо этого в процессе митоза образуются множественные звездчатые скопления микротрубочек.

Ведутся и дальнейшие разработки новых режимов и комбинаторных особенностей введения этого препарата, который является весьма перспективным в плане того чтобы обеспечить высокую индивидуализацию химиотерапии основываясь на молекулярно-генетическом типриовании опухолевых образований.

, , , , , , ,

Код по АТХ

L01CD01 Paclitaxel

Действующие вещества

Паклитаксел

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Фармакологическое действие

Цитостатические препараты

Противоопухолевые препараты

Показания к применению Паклитаксел

Показания к применению Паклитаксел обуславливаются высокой степенью его эффективности в качестве препарата из числа тех, что используются для лечения всевозможного рода онкологи.

Так целесообразно его применение при раке яичников. В данном случае препарат включается в терапию первой линии при распространенной форме этого злокачественного поражения, или при остаточном опухолевом образовании, не превышающем 1-го сантиметра. Помимо этого комбинация Паклитаксела и цисплатина применяется после проведения лапаротомии. Рак яичников с терапией второй линии предполагает использование препарата при наличии метастаз и недостаточной достигнутой мере лечебного воздействия произведенной стандартными терапевтическими мероприятиями.

Показанием к применению Паклитаксела может выступать наличие рака молочной железы. В основном, когда имеют место поражения лимфоузлов по окончании адъювантного лечения, стандартной комбинированной терапии; если болезнь рецидивировала в полугодовой период с того момента когда была начата адъювантная терапия. В качестве терапии второй линии – при метастатических явлениях рака молочной железы в том случае если принятые стандартные терапевтические меры показали свою несостоятельность.

Паклитаксел имеет показанием к его применению также рак легких в немелкоклеточной форме при терапии первой линии. Здесь в комбинацию с ним включается цистоплатин. Но препарат назначается только тем пациентам, кому не предполагается лечение хирургическим способом и не предусмотрено проведение рентгенологической терапии.

К числу иных случаев, когда оправданным может стать применение Паклитаксела, относятся кроме того плоскоклеточный тип рака шеи и головы, рак мочевого пузыря в переходноклеточной форме, злокачественные образования в пищеводе, лейкоз.

Таким образом, на основании всего приведенного очевидным становится, что показания к применению Паклитаксел охватывают немалое количество случаев онкологических заболеваний. В каждом из них препарат проявляет ту или иную, но, как правило, довольно высокую, степень своей эффективности в составе комплексного лечения рака.

, , , , , ,

Форма выпуска

Форма выпуска Паклитаксела представлена в виде концентрата, который используется в приготовлении раствора с целью его последующего введения способом внутривенного вливания.

В 1-м миллилитре препарата содержится паклитаксела 6 миллиграмм. Помимо этого основного активного компонента в составе имеется присутствие различных вспомогательных веществ: азота, этанола безводного, макроголглицерола рицинолеата очищенного.

Концентрат содержится во флаконе, изготовленном из прозрачного гидролитического стекла класса I. Емкость флакона может быть различной и составляет соответственно 5 или 16,7 миллилитров. Пробка на флаконе - из бромбутила, поверх нее накатана алюминиевая оболочка образующая колпачок, в котором имеется полипропиленовая крышка.

Флакон располагается в картонной коробочке, куда вместе с ним производителем помещается также сложенный лист содержащий инструкцию по применению препарата Паклитаксел. Что же касается количества флаконов такой упаковке, то в данной связи необходимо отметить, что оно также отличается определенным разнообразием. Так если открыть коробочку там обнаруживается всего лишь единственный 30-миллиграмовый флакон, в котором 5 мл. препарата, либо же, в упаковке побольше, флаконов аналогичной емкости может быть 10. Предлагается также вариант как 1 флакон на 100 мг – соответственно 16,7 миллилитров. Схема лечения, при котором используется Паклитаксел, назначаемая дозировка, частота применения может быть различной и сугубо индивидуальной в отношении каждого конкретного пациента, в силу чего наиболее удобной способна явиться та или иная форма выпуска препарата.

, , , , , , ,

Фармакодинамика

Фармакодинамика Паклитаксел проявляется в противоопухолевом фармакологическом действии препарата. Его использование производит эффект ингибирования процессов митоза, а также оказывает цитотоксическое действие. Вступая в специфические связи с бета-тубулином микротрубочек, он вызывает нарушения деполимеризации этого протеина имеющего ключевое значение.

Результатом воздействия Паклитаксела становится то, что подавляется нормальная динамическая реорганизация сети образованной микротрубочками. Это является крайне важным, когда наступает стадия интерфазы, и без чего клетки становятся неспособными к осуществлению функций во время митоза.

Характерной особенностью фармакологии препарата является также то, что в фазе митоза приводит к образованию нескольких центриолей. Паклитаксел способствует тому, что микротрубочками формируются аномальные пучки на протяжении всего периода, когда длится клеточный цикл, а при митозе они образуют скопления имеющих по своему внешнему виду подобие звезд – астеры.

Фармакодинамика Паклитаксел помимо этого характеризуется также угнетением кроветворных процессов в костном мозге. Кроме того, как очевидно из результатов экспериментальных исследований, препарат имеет эмбриотоксические свойства и может приводить к снижению репродуктивной функции.

, , , , , , , , , ,

Фармакокинетика

Суть процессов, которыми характеризуется фармакокинетика Паклитаксел, заключается в следующем.

В результате внутривенного введения препарата его концентрация в плазме крови начинает снижаться, таким образом, как это происходит соответственно двухфазной кинетике.

С целью определения специфических фармакокинетических особенностей Паклитаксела проводились исследования процессов имеющих место через 3, а также по истечении 24-х часов после того как он был введен. Используемые при этом дозы были равны 135 и 175 миллиграмм соответственно на метр квадратный. На основании полученных результатов стало возможным констатировать, что с повышением дозы, в которой осуществлялась инфузия, с прошествием более 3-х часов фрмакокинетеке препарата становилась свойственна нелинейность. 30-процентное возрастание дозировки, то есть со 135-и до 175-и мг/м² повлекло за собой увеличение показателя Cmax на 75 процентов, а AUC – на 81.

Проведение нескольких повторных курсов лечения, как было также выявлено не вызывает тенденции к возникновению кумулятивного эффекта в связи с приемом препарата.

Кроме того установлено, что Паклитаксел связывается с белками на 89-98 процентов.

Фармакокинетика Паклитаксел на сегодняшний день не являются в достаточной степени изученными. Имеющиеся сведения дают основание только предполагать что он биотрансформируется в печени, вследствие чего образуются гидроксилированные метаболиты. Покидает организм препарат вместе выведением желчи.

, , , , , , , , , , ,

Использование Паклитаксел во время беременности

Использование Паклитаксел во время беременности должно вызывать опасения как минимум в силу того обстоятельства что, при всей доказанной эффективности препарата в качестве средства помогающего излечить многие формы рака, в настоящее время до конца не изучены все его механизмы в человеческом организме. А для женщины в положении, когда ее организм особенно уязвим, любая угроза от привнесенного извне воздействия приобретает значение, возведенное в энную степень. То же самое утверждение справедливо и в отношении будущего маленького человечка, за которого она в ответе.

Данному медикаментозному средству, исходя из существующих критериев оценки возможного действия на ребенка в период его внутриутробного развития (FDA), присвоена категория D. Это говорит о том что, несмотря на подтвержденное существование риска для плода, при определенном стечении факторов и обстоятельств Паклитаксел может быть оправданным. Назначается препарат только в том случае, когда вопрос стоит о жизни и смерти женщины ожидающей малыша или если высока вероятность того что предполагаемые положительные для нее изменения в какой только возможной наименьшей степени могут возыметь негативные последствия для плода.

Поскольку препарат обладает экспериментально подтвержденными фетотоксическими и эмбриотоксическими свойствами использование Паклитаксел во время беременности назначается только в исключительных случаях. Женщина во время лечения с его применением должна пользоваться надежными методами контрацепции, а в период лактации следует прекратить грудное вскармливание младенца на всем протяжении лечебного курса.

Противопоказания

Противопоказания к применению Паклитаксел могут быть вызваны, прежде всего, по причине индивидуальной гиперчувствительности, как к данному препарату, так и к тем медикаментозным средствам, в лекарственной форме которых имеется присутствие макроголглицерола рицинолеата.

Паклитаксел относится к перечню тех препаратов, что подлежат исключению из схемы лечения саркомы Капоши могущей иметь место при СПИДе, если показатели нейтрофилов, зафиксированные в ходне лечения, характеризуются величиной, не превышающей 1000/мкл.

Что еще необходимо отметить в отношении первоначального количества, в каком присутствуют нейтрофилы, это то, что если они при солидных опухолевых образованиях не достигают 1500/мкл, данный факт относит препарат в ранг неприемлемых для использования в лечении.

Применять Паклитаксел с соблюдением всех возможных предосторожностей допускается при тромбоцитопении меньше чем 100000/мкл. Если же ее количественный показатель находится под нижней границей в1500/мкл, препарат однозначно противопоказан.

Под запретом он находится в случае недостаточности функции печени, в связи с тяжелым течением ишемии сердца, при аритмии и наличии в анамнезе пациента инфаркта миокарда менее чем полгода назад.

Отказаться от использования Паклитаксела рекомендуется также во время беременности и в период лактации и кормления грудью.

Существуют также некоторые случаи, которые прямыми противопоказаниями не являются, однако требуют повышенного внимания во время применения Паклитаксела. Это хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, нарушения сердечных ритмов. Сюда же относится ряд инфекционных заболеваний.

Как и любое другое медикаментозное средство, Паклитаксел имеет свои сильные и слабые стороны, проявляя агрессивное радикальное действие, которым именно и отличаются многие из препаратов, используемых в противораковой терапии. Но при этом ценой за достигаемую таким образом эффективность зачастую становятся всевозможные неблагоприятные побочные эффекты. А посему существуют и противопоказания к применению Паклитаксел и особые предписания имеющие целью предотвратить и уменьшить возможность всяческих сопутствующих негативных явлений.

Побочные действия Паклитаксел

Насколько часто и с какой степенью выраженности проявляются побочные действия Паклитаксел, в существенной мере обуславливаются тем, что они отличаются дозозависимым характером.

На протяжении первых часов после того как был введен препарат возможно развитие аллергической реакции как бронхоспазм, снижение АД, приливы крови к лицу, боли в грудине, высыпание на кожных покровах.

Те органы в человеческом организме, что принимают участие в процессах связанных с исполнением кроветворной функции, могут проявлять свою специфическую реакцию на использование препарата в виде развивающейся анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Основной фактор, в силу которого необходимо ограничивать повышение дозировки представляет собой то, что применением увеличенных доз происходит угнетение костномозговой функции, что своим токсическим действием в особенности затрагивает гранулоцитарный росток. Уровень содержания нейтрофилов достигает своей предельно низкой отметки во временной промежуток с 8-го до 11-го дня, с последующей нормализацией по истечении трехнедельного срока.

Характерная симптоматика во время курса лечения с применением Паклитаксела присуща сердечнососудистой системе. Побочные эффекты отображаются как появление неблагоприятной динамики изменений происходящих с артериальным давлением, главным образом с тенденцией к его понижению. Возрастание АД отмечается в меньшем количестве случаев. Результатом введения препарата способно быть возникновение учащенного сердцебиения, брадикардии, явление атриовентрикулярной блокады, развитие сосудистого тромбоза и тромбофлебита. Отмечается изменения показателей сердечного ритма на электрокардиограмме.

Вследствие активного действия препарата в организме подвергается атаке с его стороны центральная нервная система. По преимуществу это имеет место как появление парестезий. Изредка встречаются случаи припадков судороги по типу grand mal, отмечается развитие атаксии, энцефалопатии, нарушений зрения, а также вегетативной нейропатии. Последняя в свою очередь часто выступает как причина паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотонии.

Паклитаксел может неблагоприятным образом сказываться на печеночной функции, приводя к тому, что в сыворотке крови активизируются трансаминазы печени (в основном АСТ), щелочная фосфатоза и билирубин. Возможна энцефалопатия печени и гепатонекроз.

Дыхательная система отвечает на действе препарата фиброзом легких, интерстициальной пневмонией, появлением эмболии легочной артерии. Когда Паклитаксел применяется одновременно с лучевой терапией, существует повышенный риск что может развиться лучевой пневмонит.

Вызываемые дисфункции системы пищеварения отражаются в появлении тошноты, рвоты диареи, запоров, развитии анорексии.

Возникновению побочных эффектов может быть повержена и костно-мышечная система, сто проявляется в миалгии и артралгии.

Побочные действия Паклитаксел могут затрагивать различные органы и системы организма и иметь достаточно серьезные последствия. Поэтому очень важно чтобы использование препарата проводилось под врачебным контролем и с соблюдением тщательно подобранной дозировки, которая приведет к максимально возможному позитивному результату и при этом в наименьшей степени негативно скажется на состоянии пациента.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы Паклитаксела регламентируются рядом практических предписаний, которым необходимо следовать, имея дело с данным препаратом.

Нужно отметить, что этапу лечения, когда начинается его непосредственное введение, должен предшествовать определенный подготовительный период, во время которого каждому без исключения больному кому назначен Паклитаксел, необходимо пройти премедикацию. Суть ее заключается в том, что с целью предупреждения сильно выраженной реакции гиперчувствительности применяются антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты антагонисты Н2 гистаминовых рецепторов. В качестве примера этого может служить то, что от 12-и до 6-и часов перед инфузией вводится дексаметазон в дозе равной 20 миллиграммам. Альтернативой дексаметазону способен явиться дифенгидрамин (50 мг), или же иной препарат сходного действия. А также от 30-и минут до одного часа – внутривенно ранитидина 50мг. или циметидин в 300-миллиграмовом количестве.

Раствор для инфузии приготавливается перед собственно началом введения Паклитаксела.

Для этого концентрат соединяется с 0,9-процентным раствором хлорида натрия. Допускается в комбинации препаратом также раствор декстрозы 5%, декстроза в растворе с натрия хлоридом для инъекций, а помимо этого раствор Рингера с 5-процентным раствором декстрозы, конечная концентрация которого должна быть 0,3-1,2 мг/мл.

Введение Паклитаксела осуществляется путем внутривенной инфузии при которой препарат в единовременной дозе 135-175 мг/м2 должен поступать в организм на протяжении времени от 3-х до 24-х часов. Каждый курс отделяется от предыдущего перерывом не менее чем 21 день. Препарат применяется, пока не будут достигнуты показатели нейтрофилов и в крови как минимум 1500/мкл, а тромбоцитов соответственно 100000/мкл.

Лечение данным препаратом саркомы Капоши при СПИДе происходит через введение его по 100 мг/м2 на протяжении 3-х часов с 14-дневными перерывами.

Способ применения и дозы этого противоопухолевого средства могут быть различными исходя из анамнеза, характера заболевания, стадии и степени его тяжести у каждого отдельного пациента, факторов индивидуальной переносимости к компонентам Паклитаксела.

, , , , ,

Передозировка

Для определения оптимального режима и требуемых доз Паклитаксела в отношении каждого конкретного пациента используется информация, содержащаяся в специальной медицинской справочной литературе. Задача медицинского специалиста в этой связи состоит в том, чтобы избрать минимально возможную дозировку, что способствует достижению положительного прогресса излечения и вместе с тем предупредить появление негативных последствий могущих иметь место, если превысить требуемое оптимальное количество препарата.

Паклитаксел – средство для борьбы с раковыми заболеваниями. Производится полусинтетическим методом на основе тиса ягодного. Относится к группе таксанов.

Состав, форма выпуска и условия хранения

Паклитаксел выпускается в качестве концентрата для приготовления инфузий 6 мг/мл. Объем флакона может быть 5 или 16,7 г мл. Поставляется в картонной пачке.

В качестве активного вещества выступает паклитаксел. Дополнительно в концентрате есть безводный этанол, азот и очищенный макроголглицерол рицинолеат.

Препарат относится к списку Б. хранить его следует при температурном режиме не выше 25 градусов. Место подбирается так, чтобы не было прямого контакта с солнечными лучами. Отпускается из аптек исключительно по рецепту. Срок годности два года.

Производители

Противоопухолевое средство производится:

• Украина компания «Биолек»,
• Чешская республика предприятия «Плива»,
• Австрия — EBEWE PHARMA Ges.m.b.H.Nfg.KG.
• Венгрия — Тева Прайвэт Ко,
• Нидерланды — Фармахеми Б.В.

Показания к применению

Актуально использование препарата при . Тогда Паклитаксел включается в терапию первой линии. В комбинации с другими препаратами может использоваться после лапаротомии.

Помогает средства и при онкологии . В практике используют, когда поражение уже затронуло лимфатическую систему или при рецидиве болезни. Может быть назначен, когда другие методы воздействия не доказали свою эффективность.

Показанием к приему является и в немалкоклеточной форме. Тогда лечение дополняется другими медикаментами.

Лечение Паклитакселом актуально в том случае, если не предполагается проведения рентгенологической терапии или хирургического лечения. Возможно применение препарата и при других раковых образованиях.

Противопоказания

Главными противопоказаниями являются:

• повышенная чувствительность к компонентам средства,
• беременность и кормление грудью,
• наличие нейтрофилов меньше 1500/мкл у субъектов с солидными опухолями.

Зарегистрированное в процессе лечение содержание нейтрофилов меньше 1000/мкл у пациентов со СПИД, саркомой Капоши.

С осторожностью применяется при печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях и недугах сердца. Безопасность и эффективность использования концентрата в педиатрии не установлена.

Фармакологическое действие

Механизм работы связан с подавлением костного кроветворения, уровень которого зависит от дозировки. Обладает мутагенным и эмбриотоксическим действием.

Использование Паклитаксела приводит к подавлению нормальной реорганизации сети, образованной микротрубочками. Это актуально при стадии интерфазы. Когда клетки становятся неспособны выполнять свои функции во время метастаза.

Инструкция по применению Паклитаксела: дозировка

Лекарство предназначено для внутривенного использования 3 или 24 часа. Интервал между курсами составляет 21 день.

Несмотря на то что препарат может использоваться для монотерапии, наибольший успех будет достигнут при совместном приеме с Цисплатином при раке яичников и легких или с Доксорубиционом при онкологии молочной железы.

Перед процедурой возможно введение Дексаметазона. Это позволяет уменьшить риск развития аллергии.

Чтобы побочные реакции были менее выраженными, назначается подготовительная терапия, состоящая из антигистаминных средств и гормонов.

При развитии тяжелых реакций немедленно прекращается процедура вливания и начинается симптоматическое лечение.

Повторно вводить препарат не разрешается. Входящие в состав компоненты могут вызвать экстракцию ДЭГП из контейнеров.

Степень вымывания напрямую связана с концентрацией раствора и временем. Поэтому важно в процессе работы не использовать медицинские принадлежности и оборудование из ПВХ, особенно при прямом контакте с лекарством.

После лечения в течение трех месяцев необходимо использовать контрацепцию. В период же лечения запрещается работать там, где требуется повышенная концентрация внимания или быстрые психомоторные функции.

Взаимодействие

Совместное применение Паклитаксела и Цисплатина приводит к более сильному угнетению функций костного мозга. Но это проявляется только в том случае, если описываемый препарат вводят вторым.

Кетоконазол приводит к подавлению метаболизма лекарства. Если сначала вводится Паклитаксел, а затем Доксорубицин, то концентрация последнего в крови может быть значительно увеличена.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения группы таксанов. Вызывает необратимую полимеризацию белков микротрубочек клеточной цитоплазмы, в результате чего нарушается динамическое равновесие процесса «полимеризация — деполимеризация», обеспечивающего нормальное функционирование внутриклеточных структур в течение всего жизненного цикла клетки. Паклитаксел индуцирует образование и накопление аномальных сборок — пучков микротрубочек в интерфазе и многочисленных звезд микротрубочек во время митоза, что приводит к остановке жизненного цикла клетки в G2- или M-фазу.
После в/в введения паклитаксела концентрация его в плазме крови описывается двухфазной кривой. In vitro 89-98% паклитаксела связывается с белками крови. Метаболизм окончательно не изучен. Только 1,3-12,6% паклитаксела выводится с мочой; считают, что основное количество паклитаксела гидроксилируется в печени. Период полувыведения составляет от 3 до 52,7 ч. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 198 до 688 л/м2. С повышением дозы при 3-часовой инфузии фармакокинетика паклитаксела приобретает нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (со 135 до 175 мг/м2) значения максимальной концентрации и AUC увеличиваются соответственно на 75 и 81%. Не отмечено кумуляции паклитаксела при проведении повторных курсов лечения.

Показания к применению препарата Паклитаксел

Немелкоклеточный рак легкого у больных, которым не показано радикальное хирургическое лечение и/или лучевая терапия.
Распространенная форма карциномы яичника (в качестве монотерапии или в составе комбинированной противоопухолевой терапии):

• для первичной терапии рака яичника у больных с распространенной формой заболевания или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения хирургического лечения в сочетании с лечением цисплатином;
• для лечения рецидива рака яичника с метастазами при неэффективности стандартной терапии.

Метастазирующая карцинома молочной железы при неэффективности стандартной терапии.

Применение препарата Паклитаксел

Обычно назначают в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 нед при условии, что количество тромбоцитов в периферической крови не менее 100 000 в 1 мм3, нейтрофильных гранулоцитов — не менее 1500 в 1 мм3; в противном случае очередной курс лечения проводят только после нормализации гематологических показателей. Если после предыдущего курса лечения у больного развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мм3), продолжавшаяся 7 дней и более или сопровождавшаяся развитием инфекционных осложнений, а также тяжелая периферическая нейропатия, дозу паклитаксела при последующих введениях снижают на 20%.
Перед введением паклитаксела всем больным проводят премедикацию для предотвращения реакций гиперчувствительности. Премедикация включает введение ГКС (дексаметазон 20 мг или его эквивалент в/м или внутрь за 12 и 6 ч до инфузии), антигистаминных средств (дифенгидрамин 50 мг в/в струйно за 30 мин до инфузии), блокаторов Н2-рецепторов (циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг в/в за 30 мин до инфузии).

Противопоказания к применению препарата Паклитаксел

Повышенная чувствительность к паклитакселу, выраженная нейтропения (менее 1500 в 1 мм3), период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты препарата Паклитаксел

Миелосупрессия — выраженная нейтропения (27%), тромбоцитопения (6%), выраженная тромбоцитопения (1%), анемия (62%), тяжелая анемия (6%); аллергические реакции: кожная сыпь (14%), приливы (28%), отек Квинке, бронхоспазм, генерализованная крапивница (2%); артериальная гипотензия (22%), брадикардия (3%), AV-блокада, желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией (2%), периферические отеки (10%), крайне редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (отмечалась при проведении комбинированной химиотерапии, в частности при использовании антрациклинов); периферическая нейропатия, проявляющаяся главным образом парестезиями (64%, причем у 4% больных симптомы при использовании препарата в рекомендуемых дозах носили тяжелый характер), редко — приступы типа grand mal и энцефалопатия , крайне редко — мышечная слабость, паралитический илеус, поражение зрительного нерва, нарушение полей зрения (светящиеся скотомы), особенно при передозировке (указанные эффекты обычно обратимы); обратимая алопеция (82%); артралгия и миалгия (54%, из них в 14% случаев в тяжелой форме); тошнота и рвота (44%), диарея (25%), анорексия (25%), мукозит (20%), запор (18%), явления кишечной непроходимости (4%), повышение активности АсАТ (18%), ЩФ (18%), гипербилирубинемия (4%), единичные случаи некроза печени и печеночной энцефалопатии с летальным исходом, нейтропенического и ишемического энтероколита и перфорации кишечника; поражение ногтей и единичные случаи дерматита, напоминающего лучевой; местные реакции: гиперемия, тромбофлебит в месте введения препарата (4%). Экстравазация при в/в введении может приводить к развитию отека, болезненности, эритемы, инфильтрации и целлюлита; может отмечаться окрашивание кожи. Паклитаксел является потенциальным мутагенным, эмбрио- и фетотоксическим агентом.

Особые указания по применению препарата Паклитаксел

Не допускать контакта неразбавленного концентрата с содержащим пластификатор поливинилхлоридом, из которого могут быть изготовлены устройства для переливания инфузионных р-ров. Чтобы свести к минимуму риск попадания в организм больного пластификатора (ди-фталата), который может экстрагироваться из поливинилхлоридных контейнеров или инфузионных наборов, разбавленные р-ры паклитаксела следует готовить и хранить в контейнерах из стекла, полипропилена или полиолефинов и вводить через инфузионную систему с внутренней поверхностью из полиэтилена. В системе для вливания паклитаксела должен быть установлен мембранный фильтр с диаметром пор не более 0,22 мкм.
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и не назначать его повторно.
При применении паклитаксела показан регулярный контроль состава периферической крови, АД, ЧСС, ЭКГ, особенно на протяжении 1-го часа инфузии препарата. В случае развития у больного на фоне лечения препаратом нарушений проводимости миокарда при повторных введениях необходимо проводить непрерывный мониторинг ЭКГ.
При работе с паклитакселом необходимо соблюдать осторожность; медицинскому персоналу следует пользоваться защитными перчатками. В случае попадания р-ра паклитаксела на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством проточной воды. При местном контакте с паклитакселом отмечают ощущение покалывания, жжения, а также гиперемию кожи; случайное вдыхание паров паклитаксела может вызывать одышку, боль в области груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Взаимодействия препарата Паклитаксел

При сочетанном применении паклитаксела и цисплатина миелосупрессия более выражена в том случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина (клиренс паклитаксела при этом снижается приблизительно на 33%). Кетоконазол может подавлять метаболизм паклитаксела. Концентрация доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в плазме крови может значительно повышаться при применении вначале паклитаксела, а затем — доксорубицина.

Передозировка препарата Паклитаксел, симптомы и лечение

Может проявляться миелосупрессией, развитием периферических нейропатий и мукозитов. Специфического антидота нет.

Список аптек, где можно купить Паклитаксел:

• Санкт-Петербург